The HUNT sepsis study; GWASEPSIS. Genome-wide association studies in patients with bacterial sepsis

Mi forskning starta i møtet med sepsispasienter. Sepsis er når et patogen, f.eks bakterier eller virus, påvirker immunforsvaret vårt slik at en dysregulert immunrespons oppstår. Alvorlige infeksjonssykdommer har alltid vært en trussel mot liv og helse. På verdensbasis rammer sepsis nesten 50 millioner mennesker hver år, og 11 millioner mennesker dør. Opp gjennom menneskehetens historie har pandemier og epidemier satt sitt preg på menneskeheten. I studiene som er grunnlaget for avhandlinga har vi brukt ulike epidemiologiske metoder for studere sammenhengene mellom jerrnstatus og risiko for alvorlig infeksjoner, og sammenhengen mellom kjønn og risiko for BSI. Jernmangel er den vanligste mangelsykdommen i verden, mest vanlig blant kvinner og barn i utviklingsland, men jernmangel er også vanlig i vestlige land med en forekomst på 10-15% av befolkninga. I den andre enden finner vi også ulike tilstander med for høyt jern, enten hemokromatose som er en arvelig genetisk akkumulering av jern, eller som følge av jernsupplement eller hyppige blodtransfusjoner. Utgangspunktet for studie 1 var forskningsspørsmålene om jernstatus påvirker framtidig risiko for BSI og risikoen for å dø av en BSI. I studie 1, undersøkte vi jernstatus (serumjern, transferrin metning og total jernbindingskapasitet) målt i HUNT2 og sammenhengen med framtidig risiko for BSI og død innen 30 dager etter en BSI-episode i en prospektiv cohort studie. Studiepopulasjonen var stor med ~61000 deltakere og oppfølgingstida var 17 år. I overlevelsesanalyser fant vi at lav jernstatus var forbundet med økt risiko for framtidig BSI, og en tendens til økt risiko for død etter BSI. I tillegg så vi på kumulativ insidens av BSI hvor vi fant økt forekomst av BSI hos personer med lav jernstatus, men også tendens til høyere forekomst hos personer med høy jernstatus. I studie 3, undersøkte vi sammenhengen mellom jernstatus og risiko for sepsis og alvorlig COVID-19 i en MR studie. Vi brukte genetiske instrument som er assosiert med jernstatus i en stor genom-vid assosiasjonsstudie (GWAS) som utganspunkt for å vurdere om en persons genetisk-predikerte jernstatus også viser seg å gi økt genetisk-predikert risiko for sepsis og alvorlig COVID-19. Vi fant i denne studien at personer med høyere genetisk-predikert jernstatus har høyere risiko for sepsis, og en tendens til at høyere serum jern er relatert til å bli innlagt på sykehus med COVID-19. I denne studien utnytta vi muligheten for å se etter kjønnsforskjeller og vi fant at kvinner med genetisk-predikert høyere serum jern har høyere risiko for å bli innlagt på sykehus med COVID-19. Det å være kvinne eller mann er en fundamental biologisk variabel som utgjør store forskjeller i kvinners og menns sykdomspanorama. Når det gjelder infeksjonssykdommer er det velkjent at mange patogener har ulik forekomst og intensitet mellom kjønnene. Dette har vært tilegna kjønnshormoner, kjønnskromosomer og anatomi, men også forskjeller i adferd og tilgang til helsetjenester. Likevel er anbefalt behandling av BSI og sepsis lik for kvinner og menn. På befolkningsnivå er kjønnsforskjellen ulik når man studerer sepsisforekomst i utviklingsland eller industrialiserte land. Det er få studier som har studert kjønnsforskjeller ved BSI, men befolkningsstudier fra Canada, Finland og USA har vist økt risiko for BSI blant menn. Studie 2 er en prospektiv cohortstudie i HUNT2. Vi finner at menn har høyere risiko for å få BSI, menn har en to-doblet risiko for å bli ramma av BSI som følge av Staph. aureus, og menn har høyere risiko for å dø etter en BSI. Vi undersøkte om ulike faktorer påvirker sammenhengen mellom kjønn og risiko for BSI. I denne analysen finner vi at helseadferd (røyking og alkoholforbruk), utdanningsnivå, risikofaktorer for hjertekarsykdom (systolisk blodtrykk, non-HDL kolesterol, BMI, og diverse komorbiditeter utgjør omtrengt 30% av den økte risikoen for BSI som vi ser hos menn. Jern er det vanligste metallet på jorda og 5% av jordas overflate er jern. Jern er relatert til opprinnelsen av liv og er et viktig sporstoff i mange cellulære prosesser, også i immunforsvaret vårt. Jernmetabolismen i kroppen vår er regulert for å sikre nok tilgang til vev som trenger, mesteparten brukes til å danne røde blodceller. Samtidig har kroppen mekanismer for å sikre at nivået av fritt jern er lavt, både fordi fritt jern er svært reaktivt, men også for at patogener (som også er avhengige av jern for sin virulens) ikke skal ha lett tilgang til jern i kroppen vår. Kontroll av jern er en del av immunforsvaret vårt, og jernstatus endrer seg betraktelig i forbindelse med en infeksjon eller som følge av inflammasjon. Siden jernmangel er den vanligste mangelsykdommen i verden er forskning på konsekvensene på helse svært viktig. Mi forskning viser at både jernmangel, men også høye nivåer av jern gir økt risiko for alvorlige infeksjoner. Dette viser for det første at det er viktig å inkludere jernmålinger i store befolkningsstuder som f.eksempel HUNT (jernstatus er kun målt i HUNT 2 og det finnes ingen store befolkningsstudier som har kartlagt jernstatus i flere perioder av livet til deltakere). Gitt viktigheten til jernstatus for helse er dette svært viktig å få på plass i framtidige populsjonsstudier i Norge. Kjønnsforskjeller i epidemiologi, patogenese, symptombilde og diagnostikk er vist for flere sykdommer blant annet; hjerte-/karsykdommer, kreft, kronisk obstruktiv lungesykdom, altzheimer demens, diabetes, nyresvikt, leversykdom, depresjon og autoimmune sykdommer. Over lang tid har medisinsk forskning, både eksperimentell og klinisk, vært gjort på mannlige celler, hanndyr og på menn. På denne måten er mye av vår kunnskap om sykdommer og om behandling basert på mannlig fysiologi. Mi forskning viser at det er store forskjeller i risiko for å få BSI, for å dø av BSI og hvilken type bakterie en mann eller en kvinne blir smitta med. Dette er essensiell kunnskap å ta med inn i helsetjenesten, da det kan gi grunnlag for vaksinasjon, forebyggende tiltak ved innleggelse i til kirurgi, målretta antibiotisk behandling. Ikke minst er det svært viktig at det forskes videre på kjønnsforskjeller ved alvorlige infeksjoner. Mest sannsynlig vil det gi betydelig bedre presisjon på behandlinga vi gir disse pasientene.