Genetikk og svangerskapsforgiftning

Genetikk og svangerskapsforgiftning – familiebasert studie – flerårigFormålet med prosjektet er å skaffe til veie ny kunnskap om av molekylære mekanismer ved svangerskapsforgiftning ved å kartlegge genetisk disposisjon i familier med økt forekomst.Det er vel dokumentert at svangerskapsforgiftning er en familiær sykdom. Førstegradsslektninger av kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning har tre til fem ganger økt risiko for å få sykdommen, mens andregradsslektninger har to til tre ganger økt risiko. Ved å studere familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning, har man funnet at arvestoffet/genene påvirker risikoen for å utvikle sykdommen. Sykdomsutviklingen inkluderer derfor åpenbart genetiske mekanismer og risikofaktorer, selv om det fortsatt er uklart hvilke, hvordan de virker inn og hvordan de virker sammen med andre risikofaktorer. Den genetiske komponenten ble først tilskrevet maternell arv, men det har siden vist seg at både mor og foster (via fars gener) bidrar til den genetiske risikoen for svangerskapsforgiftning. Dette betyr at også fedrene kan bidra til at sykdommen oppstår hos sin partner. I dette prosjektet studerer vi norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning. Familiebaserte studier har mange og viktige fordeler fremfor populasjonsbaserte studier når man jakter på den genetiske årsaken til sykdom. Familier med en økt forekomst av en bestemt sykdom har ofte en sterk genetisk predisposisjon hvor de syke familiemedlemmene i stor grad vil ha et felles genetisk mønster. Videre har slektninger generelt svært likt genetisk materiale, noe som gjør det enklere å lete etter forskjeller mellom syke og friske individer. Økt fokus på sjeldne genetiske varianters betydning for sykdomsutvikling har ført til en renessanse for familiebaserte studier. I tillegg har den rivende utviklingen av sekvenseringsteknologien revolusjonert medisinsk genetikk som fagfelt ved å føre til nye muligheter for å studere vanlige komplekse genetiske sykdommer. I prosjektet er det fremskaffet genetisk informasjon ved bruk av en genomvid genotypingschip (Human Exome BeadChip fra Illumina) som fokuserer på kodende regioner og sjeldne genetiske varianter. Prosjektet har også fått utlevert helseopplysninger fra Medisinsk fødselsregister som skal komplettere informasjonen som allerede er innsamlet. Kvalitetssikringen av datamaterialet er omtrent ferdigstilt, og familiekoblings(linkage)analyser sluttføres så snart som mulig. En familiebasert genomvid assosiasjonsanalyse utføres. Analysene er hypotesegenererende og vil bidra til å identifisere sårbarhetsområder/gener/varianter/pathways for svangerskapsforgiftning og/eller relaterte sykdommer i norske familier. Målet med forskningen var på sikt å kunne bidra til forbedring av 1) forebyggende tiltak mot svangerskapskomplikasjoner, 2) behandling av gravide kvinner med økt risiko for svangerskapsforgiftning og 3) til å kunne utvikle diagnostiske verktøy ved å identifisere nye biomarkører.

Genetikk og svangerskapsforgiftning – familiebasert studie – flerårigFormålet med prosjektet er å skaffe til veie ny kunnskap om av molekylære mekanismer ved svangerskapsforgiftning ved å kartlegge genetisk disposisjon i familier med økt forekomst.Det er vel dokumentert at svangerskapsforgiftning er en familiær sykdom. Førstegradsslektninger av kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning har tre til fem ganger økt risiko for å få sykdommen, mens andregradsslektninger har to til tre ganger økt risiko. Ved å studere familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning, har man funnet at arvestoffet/genene påvirker risikoen for å utvikle sykdommen. Sykdomsutviklingen inkluderer derfor åpenbart genetiske mekanismer og risikofaktorer, selv om det fortsatt er uklart hvilke, hvordan de virker inn og hvordan de virker sammen med andre risikofaktorer. Den genetiske komponenten ble først tilskrevet maternell arv, men det har siden vist seg at både mor og foster (via fars gener) bidrar til den genetiske risikoen for svangerskapsforgiftning. Dette betyr at også fedrene kan bidra til at sykdommen oppstår hos sin partner. I dette prosjektet studerer vi norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning. Familiebaserte studier har mange og viktige fordeler fremfor populasjonsbaserte studier når man jakter på den genetiske årsaken til sykdom. Familier med en økt forekomst av en bestemt sykdom har ofte en sterk genetisk predisposisjon hvor de syke familiemedlemmene i stor grad vil ha et felles genetisk mønster. Videre har slektninger generelt svært likt genetisk materiale, noe som gjør det enklere å lete etter forskjeller mellom syke og friske individer. Økt fokus på sjeldne genetiske varianters betydning for sykdomsutvikling har ført til en renessanse for familiebaserte studier. I tillegg har den rivende utviklingen av sekvenseringsteknologien revolusjonert medisinsk genetikk som fagfelt ved å føre til nye muligheter for å studere vanlige komplekse genetiske sykdommer. I prosjektet er det fremskaffet genetisk informasjon ved bruk av en genomvid genotypingschip (Human Exome BeadChip fra Illumina) som fokuserer på kodende regioner og sjeldne genetiske varianter. Prosjektet har også fått utlevert helseopplysninger fra Medisinsk fødselsregister som skal komplettere informasjonen som allerede er innsamlet. Siste del av kvalitetssikringen av datamaterialet er i gang, og familiekoblings(linkage)analysene vil ferdigstilles så fort kvalitetssikringen er utført. En familiebasert genomvid assosiasjonsanalyse vil også utføres. Analysene er hypotesegenererende og vil bidra til å identifisere sårbarhetsområder/gener/varianter/pathways for svangerskapsforgiftning og/eller relaterte sykdommer i norske familier. Videre er planen å se nærmere på de mest «genetisk interessante» familiene i materialet for nærmere genetiske undersøkelser for å prøve å identifisere kausale genetiske varianter. Målet med forskningen er på sikt å kunne bidra til forbedring av 1) forebyggende tiltak mot svangerskapskomplikasjoner, 2) behandling av gravide kvinner med økt risiko for svangerskapsforgiftning og 3) til å kunne utvikle diagnostiske verktøy ved å identifisere nye biomarkører.

Hvilke gener/genetiske varianter er av betydning hos norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning? - flerårigProsjektet tar sikte på og skaffe til veie ny kunnskap om av molekylære mekanismer ved svangerskapsforgiftning. Hensikten er å kartlegge genetisk disposisjon for utvikling av svangerskapsforgiftning og å kunne forklare den biologiske betydningen av DNA-sekvensvariasjoner assosiert med sykdomsutvikling ved å undersøke familier med økt forekomst.Det er vel dokumentert at svangerskapsforgiftning er en familiær sykdom. Førstegradsslektninger av kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning har tre til fem ganger økt risiko for å få sykdommen, mens andregradsslektninger har to til tre ganger økt risiko. Ved å studere familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning, har man funnet at arvestoffet/genene påvirker risikoen for å utvikle sykdommen. Sykdomsutviklingen inkluderer derfor åpenbart genetiske mekanismer og risikofaktorer, selv om det fortsatt er uklart hvilke, hvordan de virker inn og hvordan de virker sammen med andre risikofaktorer. Den genetiske komponenten ble først tilskrevet maternell arv, men det har siden vist seg at både mor og foster (via fars gener) bidrar til den genetiske risikoen for svangerskapsforgiftning. Dette betyr at også fedrene kan bidra til at sykdommen oppstår hos sin partner. I dette prosjektet studerer vi norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning. Familiebaserte studier har mange og viktige fordeler fremfor populasjonsbaserte studier når man jakter på den genetiske årsaken til sykdom. Familier med en økt forekomst av en bestemt sykdom har ofte en sterk genetisk predisposisjon hvor de syke familiemedlemmene i stor grad vil ha et felles genetisk mønster. Videre har slektninger generelt svært likt genetisk materiale, noe som gjør det enklere å lete etter forskjeller mellom syke og friske individer. Økt fokus på sjeldne genetiske varianters betydning for sykdomsutvikling har ført til en renessanse for familiebaserte studier. I tillegg har den rivende utviklingen av sekvenseringsteknologien revolusjonert medisinsk genetikk som fagfelt ved å føre til nye muligheter for å studere vanlige komplekse genetiske sykdommer. Første del av prosjektet, der det gjøres familiekoblings(linkage)analyser og familiebasert genomvid assosiasjonsanalyse, er hypotesegenererende og vil bidra til å identifisere sårbarhetsområder/gener/varianter/pathways for svangerskapsforgiftning i norske familier. En beskrivelse av innsamlingen av og selve materialet er ferdigstilt og publisert i BMJ Pregnancy and Childbirth. I tillegg er det foretatt en omfattende karakterisering av fenotypiske subgrupper i familiekohorten og man har estimert arveligheten av ulike former for svangerskapsforgiftning samt relaterte tilstander som for eksempel aterotrombotisk kardiovaskulær sykdom, type 2 diabetes og kronisk hypertensjon. Dette er publisert i Journal of Hypertension. Analyseresultater fremskaffet ved bruk av genotypingschippen Human Exome BeadChip fra Illumina som fokuserer på kodende regioner og sjeldne genetiske varianter re-analyseres etter at data fra Medisinsk fødselsregister er innhentet. Videre vil de mest interessante familiene i materialet selekteres for nærmere genetiske undersøkelser for å prøve å identifisere kausale genetiske varianter. Målet med forskningen er på sikt å kunne bidra til forbedring av 1) forebyggende tiltak mot svangerskapskomplikasjoner, 2) behandling av gravide kvinner med økt risiko for svangerskapsforgiftning og 3) til å kunne utvikle diagnostiske verktøy ved å identifisere nye biomarkører.

Genetikk og svangeskapsforgiftning - familiebasert helgenomstudie - flerårigHensikten med prosjektet er å kartlegge genetisk disposisjon for utvikling av svangerskapsforgiftning og å kunne forklare den biologiske betydningen av DNA-sekvensvariasjoner assosiert med sykdomsutvikling ved å undersøke familier med økt forekomst.Familiebaserte studier har mange og viktige fordeler fremfor populasjonsbaserte studier når man jakter på den genetiske årsaken til sykdom. Familier med en økt forekomst av en bestemt sykdom har ofte en sterk genetisk predisposisjon hvor de syke familiemedlemmene i stor grad vil ha et felles genetisk mønster. Videre har slektninger generelt svært likt genetisk materiale, noe som gjør det enklere å lete etter forskjeller mellom syke og friske individer. Økt fokus på sjeldne genetiske varianters betydning for sykdomsutvikling har ført til en renessanse for familiebaserte studier. I tillegg har den rivende utviklingen av sekvenseringsteknologien revolusjonert medisinsk genetikk som fagfelt ved å føre til nye muligheter for å studere vanlige komplekse sykdommer. Prosjektet er godkjent av REK (ref 2011/2178) og baserer seg på bruk av humant biologisk materiale og helseopplysninger lagret i den generelle forskningsbiobanken «Biobank av norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning» (REK ref. 2012/408). Prosjektet venter på avklaringer fra ansvarshavende for den generelle forskningsbiobanken «Biobank av norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning» (REK ref. 2012/408) for å komme videre. En kobling til Medisinsk fødselsregister skal gjøres for å supplere datamaterialet med relevante helseopplysninger for kvinner som er registrert der. Deretter skal foreliggende helgenom genotypingsdata, fremskaffet ved bruk av genotypingschippen Human Exome BeadChip fra Illumina som fokuserer på kodende regioner og sjeldne genetiske varianter, re-analyseres. Det skal gjøres nye familiekoblings(linkage)analyser og familiebasert assosiasjonsanalyse for å identifisere sårbarhetsområder/gener/varianter/pathways for svangerskapsforgiftning. De mest interessante familiene i materialet vil selekteres for helgenom og/eller målrettet sekvensering basert på funn i familiekoblingsanalysene eller assosiasjonsanalysene for å prøve å identifisere kausale genetiske varianter. Et manuskript (Roten et al.) som beskriver innsamlingen av og selve familiekohorten, en såkalt "cohort profile" er sendt til International Journal of Epidemiology for publisering. Et annet manuskript (Thomsen et al.) har blitt sendt inn for publisering i Journal of Hypertension. Her er det foretatt en omfattende karakterisering av fenotypiske subgrupper i familiekohorten og arveligheten av ulike former for svangerskapsforgiftning og relaterte tilstander (f.eks. aterotrombotisk kardiovaskulær sykdom) er estimert. Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer (LBK) har overtatt som forskningsansvarlig for prosjektet da prosjektleder nå er ansatt ved dette instituttet.

Genetikk og svangerskapsforgiftning - helgenom-analyser - flerårig prosjektHensikten med prosjektet er å kartlegge genetisk disposisjon for utvikling av svangerskapsforgiftning og å kunne forklare den biologiske betydningen av DNA-sekvensvariasjoner assosiert med sykdomsutvikling ved å undersøke familier med økt forekomst.Familiebaserte studier har mange og viktige fordeler fremfor populasjonsbaserte studier når man jakter på den genetiske årsaken til sykdom. Familier med en økt forekomst av en bestemt sykdom har ofte en sterk genetisk predisposisjon hvor de syke familiemedlemmene i stor grad vil ha et felles genetisk mønster. Videre har slektninger generelt svært likt genetisk materiale, noe som gjør det enklere å lete etter forskjeller mellom syke og friske individer. Prosjektet er godkjent av REK (REK ref 2011/2178) og baserer seg på bruk av biologisk materiale og helseopplysninger lagret i den generelle biobanken «Biobank av norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning» (REK ref. 2012/408). Det er også planlagt kobling til Medisinsk fødselsregister for innhenting av relevante helseopplysninger for kvinner som er registrert der. Helgenom genotyping av alle individene inkludert i biobanken bestående av familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning er utført ved hjelp av genotypingschippen Human Exome BeadChip fra Illumina. Denne genotypingschippen fokuserer på kodende regioner i det humane genom og gjør det dermed lettere å identifisere genetiske varianter som potensielt har en funksjonell betydning. Preliminære familiekoblings(linkage)analyser er utført basert på genotypingsdata koblet sammen med helseopplysninger, og resultater ble presentert muntlig på en europeisk vitenskapelig konferanse sommeren 2013 (ISSHP Tromsø). Ved hjelp av familiekoblingsanalysene og også assosiasjonsanalyser basert på data fra genotypingen kan sårbarhetsområder/gener/varianter/pathways for svangerskapsforgiftning identifiseres. Videre planlegges helgenom og/eller målrettet sekvensering hos individer i utvalgte familier for å prøve å identifisere kausale genetiske varianter. På lang sikt vil forskningsresultatene i dette prosjektet kunne bidra til å forbedre a) forebygging av svangerskapskomplikasjoner, b) behandling av gravide kvinner med økt risiko for svangerskapsforgiftning og c) diagnostiske verktøy ved å bidra til identifikasjon av nye biomarkører.

Genetikk og svangerskapsforgiftning - flerårig prosjektHensikten med prosjektet er å kartlegge genetisk disposisjon for utvikling av preeklampsi og å kunne forklare den biologiske betydningen av DNA- og RNA-sekvensvariasjoner assosiert med sykdomsutvikling ved å undersøke familier med økt forekomst av preeklampsi.Familiebaserte studier har mange og viktige fordeler fremfor populasjonsbaserte studier når man jakter på den genetiske årsaken til sykdom; slike familier har ofte en sterk genetisk predisposisjon, de syke familiemedlemmene vil i stor grad ha et felles genetisk mønster, samt at slektninger generelt har svært likt genetisk materiale, noe som gjør det enklere å lete etter forskjeller mellom syke og friske individer. Prosjektet er godkjent av REK (REK ref 2011/2178) og baserer seg på bruk av biologisk materiale og helseopplysninger innhentet i prosjekt «Genetisk disposisjon for utvikling av preeklampsi - Etablering av en biobank av familier med økt forekomst av preeklampsi for genetiske studier» (REK ref. 2011/617) og den generelle biobanken «Biobank av norske familier med økt forekomst av Svangerskapsforgiftning» (REK ref. 2012/408) som er opprettet og godkjent av REK Midt. Laboratoriearbeidet i det første steget i prosjektet er ferdigstilt (desember 2012). Genotypingschippen Human Exome BeadChip fra Illumina er kjørt på Genomics Core Facility, NTNU for alle individene (n=480) inkludert i biobanken bestående av familier med økt forekomst av preeklampsi. Human Exome BeadChip fokuserer på kodende regioner i det humane genom og inneholder over 245 000 markører. Så fort de nødvendige datafiler med kobling mellom DNA-prøveID og helseopplysninger utleveres fra biobanken kan de planlagte dataanalysene påbegynnes. Det planlegges helgenom familiekoblings- (linkage) og assosiasjons-analyser på data fra Exome-chippen for å identifisere sårbarhetsområder/gener/varianter/pathways for preeklampsi. På grunn av betydelig endring i organiseringen prosjekt 2011/617 og den generelle biobanken (2012/408), og redusert tilgang til materialet for stipendiaten er prosjektet blitt forsinket i forhold til opprinnelig plan. Etter at prosjektet ble godkjent hos REK 07.02.2012 (REK ref. 2011/2178) har følgende endringer funnet sted: 1) ny prosjektleder for prosjekt 2011/617 - Line Bjørge, tidligere Rigmor Austgulen 2) ny ansvarshavende og forskningsansvarlig - henholdsvis Line Bjørge og Helse Bergen (samt NTNU som tidligere) 3) ny organisering av biobanken - helseopplysninger skal oppbevares ved IKT helse Bergen mens biologisk materiale oppbevares på HUNT biobank/forskningssenter. Dette betyr at koblingsnøkkel vil oppbevares ved IKT helse Bergen og prosjektleder/ansvarshavende Line Bjørge vil ha tilgang til denne. Opprinnelig skulle både helseopplysninger og biologisk materiale registreres og oppbevares (helseopplysningene) i Regional Forskningsbiobank Midt-Norge sin database. Et manuskript som beskriver innsamlingen og materialet innhentet i biobanken bestående av norske familier med økt forekomst av svangerskapsforgiftning er i ferd med å ferdigstilles og gjøres klart for innsending til publisering. Neste steg i prosjektet vil være helgenom DNA sekvensering av utvalgte familier for å identifisere all individuell genetisk variasjon. Dermed vil man ha et utgangspunkt for å kunne identifisere funksjonelle genetiske varianter, og ved å sammenligne DNA-sekvensen fra affiserte og ikke-affiserte familiemedlemmer kan man se om disse er sannsynlige sykdomsassosierte varianter. En av fordelene med familie-sekvensering er at man lettere kan se hvilke mutasjoner som er nedarvet og hvilke som har oppstått spontant eller er eventuelt er forårsaket av sekvenseringsfeil.