Genetic and metabolic studies of dementia: dementia biomarkers

Økende kostnader i forbindelse med det økende antallet individer med demenssykdommer utfordrer helsevesenet. Det haster å finne metoder som kan identifisere individer med risiko for demens, skille mellom forskjellige demenstyper, og detektere sykdommen på et tidligst mulig stadium før hjerneskade har skjedd. I følge nye forskningskriterier for Alzheimers sykdom, blir demens-stadiet nå ansett som et sluttresultat i en sykdomsprosess som går over flere år, kanskje tiår. Det er derfor helt avgjørende å forstå sykdomsprosessen, samt å utvikle metoder som kan påvise de tidligste endringene. I tillegg til kliniske tester som kartlegger kognisjon i tidlig stadium av sykdomsprosessen, lenge før demens (der pasienten har behov for bistand i dagliglivet) er utviklet, må vi også påvise biokjemiske endringer. Enkelte metabolitter kan trolig benyttes som biologiske markører (biomarkører), det vil si substanser som kan måles objektivt som er en indikator på normale biologiske prosesser, en sykdomsprosess, eller en respons på medikamentell behandling. Disse utvalgte markørene endrer seg i forkant av kognitiv reduksjon og gir økt kunnskap om mekanismene bak Alzheimers sykdom. Kilder for biomarkører inkluderer blodprøver, genetiske analyser, avanserte MR-teknikker, og proteiner som finnes i ryggmargsvæske. Berges prosjekt har tatt utgangspunktet i å finne frem til gode biomarkører for demenssykdommer. Berge har nå levert sin doktoravhandling (disputas 29.04.2016) som inneholder tre artikler, hvorav to er publisert. Berges studier har i stor grad benyttet seg av det kliniske materialet som hovedsakelig er innsamlet av overlege Sigrid Botne Sando under hennes post doc periode. En av de beste markørene for å skille friske eldre fra personer med Alzheimers sykdom er mengden av proteinet amyloid-beta 42 i ryggmargsvæske. Det er imidlertid problemer å få til en validert måling av dette proteinet internasjonalt etter som resultatene kan variere fra forsker til forsker og mellom laboratorier. Berge har undersøkt om tilsetting av et kunstig såpestoff (Tween-20) kan forbedre resultatene. Resultatene tyder på at tilsetting av Tween-20 oppnår like bra skille mellom friske personer og pasienter med Alzheimers sykdom, men i tillegg kan forenkle prosedyren angående behandling av ryggmargsvæske i forkant av måling av amyloid beta 42. Dette kan dermed også forenkle validering av målingene og komme Alzheimerdiagnostikk til gode. Artikkelen er publisert. Berge har også undersøkt nivået av proteinet alfa-synuclein, et protein som er biomarkør for Parkinsons sykdom og en mindre vanlig demenstype som kalles for demens med Lewylegemer, i ryggmargsvæske hos Alzheimer pasienter over en to års periode. Dette er fordi parkinsonisme forekommer ofte hos Alzheimerpasienter og vi ville se om alfa-synuclein kunne være informativ ved utviklingen av Alzheimers sykdom. Hennes studie viste ingen endringer i konsentrasjonen i ryggmargsvæske mellom Alzheimerpasienter og friske eldre, slik at alfa-synuclein neppe er kandidat for en god biomarkør ved Alzheimers sykdom. Artikkelen er innsendt til publisering. APOEe4 allelet til APOE-genet er kjent for å være den største genetiske risikofaktoren ved Alzheimers sykdom. I et samarbeid som har slått sammen de kliniske materialene fra prosjektene Trønderbrain og DemVest har Guro Berge også publisert en studie som viser hvordan APOE-genet påvirker utviklingen av demens med Lewylegemer. Denne sykdommen har en rekke aspekter til felles med Alzheimers sykdom, blant annet at APOEe4 allelet øker risikoen også for utviklingen av denne tilstanden. Berge er den første som har vist at APOEe2 subtypen også forsinker utviklingen av demens med Lewylegemer. Dermed har både Alzheimers sykdom og demens med Lewylegemer også genetiske fellestrekk. Biologiske markører i ryggmargsvæske (total-tau, fosfotau og amyloid-beta 42) og påvisning av amyloide plakk cerebralt ved PET-scan er inkludert i nye foreslåtte diagnostiske kriteriene for Alzheimers sykdom. Dessverre kan ikke kriteriene tas i bruk før man er enige internasjonalt om validerte analysemetoder. Som Berge har påvist kan tilsetting av Tween til ryggmargsvæske være et nyttig ledd i standardisering av proteinmålinger, noe som på sikt kan bidra til validerte målemetoder og et viktig ledd i tidlig diagnostisering av Alzheimers sykdom.