eRapport

The neuroendocrine system and inflammatory bowel disease

Prosjekt
Prosjektnummer
46060916
Ansvarlig person
Arne Kristian Sandvik
Institusjon
NTNU, Fakultet for medisin og helsevitenskap, IKOM
Prosjektkategori
Flerårig prosjekt
Helsekategori
Inflammatory and Immune System, Oral and Gastrointestinal
Forskningsaktivitet
1. Underpinning, 5. Treatment Developement
Rapporter
2020 - sluttrapport
Tildelingen har gitt Forskningsgruppe for IBD anledning til å etablere seg regionalt, nasjonalt og internasjonalt med forskjellig samarbeid, en rekke publikasjoner, innlegg på internasjonale møter og annen synliggjøring i fagmiljø og blant pasienter. I samarbeid med øvrige sykehus i regionen har man utviklet ressurser for videre IBD-forskning. Gruppen har fått status som CAG (Clinical Academic Group) innen IBD, og utvikler her det regionale universitets-helsetjenestesamarbeidet yrrerligere. Et helt sentralt element er forskningsgruppens biobanker, som inneholder biologisk materiale og sykdomsdata og er samlet både i tverrsnittstudier med oppfølging av pasienter, og i prospektive understudier med nøyaktig karakterisering av sykdomsforløpet. Parallelt har gruppen utviklet et tverrfaglig miljø for laboratorieforskning, og i prosjektperioden har i alt fire PhD-studenter disputert. Ved årsskiftet 2020-2021 er ytterligere seks kandidater i arbeid med sine grader ved NTNU/St. Olavs hospital og ved Molde Sjukehus. Forskningslaboratoriet disponerer selv eller gjennom kjernefasiliteter alle vanlige metoder for biokjemi, immunologi, histologi og genetikk-genuttrykksanalyser. Hovedsatsingen har vært innen utvikling av organoidmodeller fra pasientenes egne slimhinneceller for sykdomsforståelse og medikamentutprøving, etablering og videreutvikling av histologiske metoder for å predikere prognose hos enkeltpasienter, samt studier av samspillet mellom genetiske forhold og betennelsesprosessen i tarm på leting etter faktorer som forutsier sykdomsforløp. Blant resultatene her kan man nevne en meget grundig gjennomført karakterisering av betennelsesprosessen i tykktarm som regnes å være det beste datasettet som finnes i dag, denne publikasjonen har nærmere 100 siteringer i internasjonale tidsskrifter. Det arbeides med å raffinere denne analysen og fokusere på slimhinnecellene i en mikrodisseksjonsstudie, genuttrykksdata blir nå sammensatt med genetiske opplysninger i en EQTL-analyse for å forstå prosessene i tarm bedre og dette vil føre til meget gode publikasjoner. Organoidmodellene har vært brukt i flere publikasjoner for å forstå betennelsesprosessene og finne signalsubstanser som er mulige mål for medikamenter, en pågående videreutvikling er pasientspesifikke organoider hvor vi går tilbake til pasienten og ser om organoidenes reaksjonsmønster reflekterer effekten som ble sett av medikamenter i pasienten. De histologiske metodene har nådd et nivå hvor man gjør vevsstudier av meget høy kvalitet, blant annet hadde dr. Thorsvik en publikasjon i antakelig verdens mest prestisjetunge tidsskrift i patologi omkring reparasjonsprosessene i slimhinnen ved Crohns sykdom. IBD er tilstander som rammer mange, pasientene er oftest unge og kan lide under betydelig sykelighet i årtier. Det er ingen helbredende behandling, bare sykdomsmodifiserende, og behovet for den klinikknære kunnskapen om sykdomsmekanismer som IBD-gruppen søker, er meget stort. Dette er et langsiktig utbytte og den konkrete verdien vil avklare seg etter hvert. Vi vurderer organoidmodellen for utprøving av medikamenteffekt på individnivå som meget lovende på kort sikt, og dette faller godt sammen med satsingen på persontilpasset medisin. Videre har vi funnet at et protein som skilles ut i avføring (Nøytrofilt Gelatinase-Assosiert Lipocalin - NGAL) er en meget god markør for pågående betennelse og denne har karakteristika som har klar tilleggsverdi i forhold til den etablerte markøren calprotectin. Dette er en innovasjon som er under utttesting for klassisk IBD og for mikroskopisk colitt, og er en potensiell kortsiktig gevinst fra prosjektet. Dette prosjektet har mange elementer av potensiell nytteverdi i behandling av pasienter med IBD, disse er beskrevet i avsnitt over under "Resultater". Det er som anført langsiktige verdier i forståelsen av sykdomsprosessen, og kortsiktig utbytte i laboratoriemetoder og -modeller som er relevante for persontilpasset medisin, samt ny sykdomsmarkør. Sett fra helsetjenestesiden har dette langvarige prosjektet flere konkrete nytteverdier. Man har lenge savnet bruk av metoder for nøyaktig beskrivelse av pasientens symptomer og funn ved undersøkelser, og dette gir problemer når pasientbehandlingen overtas av forskjellige leger, sykehusavdelinger eller sykehus. Biobankprosjektene (og i særdeles CAG-prosjektet som henter erfaring fra tidligere prosjekter) har gjennomført slike beskrivelser for inkluderte individer, men dette finnes så nyttig at de invoverte avdelingene i stor grad har implementert metodene i rutine utenom forskning. Dette er en åpenbar kortsiktig effekt som helsetjenesten får direkte fra prosjektgjennomføringen. Et viktig tilleggsmoment har vært å engasjere helseprofesjoner utenom behandlende leger. Her har prosjektet bidratt til økt kunnskap om IBD spesielt hos sykepleiere som har mye direkte pasientkontakt, og sykepleiere i involverte avdelinger bruker nå validerte scoringskjema i vurderingen av pasientenes tilstand. Dette var ikke i bruk tidligere, og bidrar til bedre behandling spesielt for de dårligste pasientene både inne i sykehuset og i poliklinikken.
2019
Tarmens hormoner (nevroendokrine substanser, spesielt serotonin) er involvert i tarmbetennelser. Prosjektet studerer utskillelse og inaktivering av serotonin, og bruker bl.a. slimhinneceller som dyrkes og blir tarmlignende. Man finner klart at det er økt serotonin ved betennelse, og dette er en mulig forklaring på viktige sykdomsforhold.Kronisk inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs colitt og Crohns sykdom, samlebegrep IBD) rammer over 2 million europeere - de fleste i ung voksen alder Forekomsten i Norge er meget høy, en person av 130 har IBD. Det foreligger en uhensiktsmessig betennelsesrespons på bakterier i tarmen som normalt skal tolereres, og dette fører til vevsskade. Prosjektet har en bred vitenskapelig tilnærming, og kartlegger slimhinnecellenes funksjon i betennelsen, og samspillet mellom nervesystemet, hormoner i tarm (det nevroendokrine systemet) og immunsystemet. Det overordnede målet er å forstå tilstandene slik at man finner nye metoder for kartlegging av betennelseaktivitet og for å påvirke selve betennelsesprosessen. Prosjektet gjennomføres i Forskningsgruppe for inflammatorisk tarmsykdom ved NTNU/HMN/St Olavs Hospital som fra høsten 2019 er Clinical Academic Group (CAG for Precision Medicine in IBD). Her er det et nært samarbeid mellom medlemmene både teoretisk og med hensyn til metoder. Gruppen arbeider stort sett med materiale som er hentet direkte fra pasienter. Det foreligger et omfattende samarbeid med andre forskningsgrupper, f.eks. ved Universitetet i Tromsø, University of Yale School of Medicine, Singapore Immunology Network, Universitetet i Lund og FISABO (Valencia). IBD-materialet i HUNT analyseres nå av en Ph.d. student som primært veiledes fra HUNT men i nært samarbeid med oss og bruk av IBD-gruppens laboratoriemetoder. Arbeidet holdes pasientnært, blant annet ved en biobank med omfattende prøver og kliniske opplysninger fra pasienter med IBD, banken har siste år økt i omfang og omfatter nå ca 850 individer. Spesifikt analysert for dette prosjektet, viser tidligere undersøkelser av disse prøvene at tarmepitelets hormonregulering endres ved pågående betennelse. Genuttrykksmønsteret kombinert med proteinundersøkelser tyder på at inflammasjon gir økt mengde fritt serotonin i slimhinnen. Dette kan være av betydning for hvite blodlegemers funksjon i betennelsesprosessen, for bindevevsøkning spesielt ved Crohns sykdom og for symptomer i form av endret tarmfunksjon. Sammen med undersøkelse av pasientmateriale har vi det siste året brukt gruppens slimhinnemodell (colonoider) i studier av de sykdomsbiologiske mekanismene omkring serotonin. Dette er levende slimhinneceller i kultur, hentet fra tarm hos friske personer og pasienter med kroniske tarmbetennelser, og i våre hender representerer modellen alle celletyper som finnes i slimhinnen inkludert nevroendokrine celler. Vi ser nå i dette modellsystemet, som altså inneholder nevroendokrine celler, at flere signalsubstanser i betennelsesprosessen påvirker fritt serotonin ved å regulere produksjon og inaktivering av denne signalsubstansen. Det siste året har vi også analysert resultatene fra eksperimenter med betennelsesrelevante signalsubstanser inkludert serotonin på humane mesenkymale stamceller i kultur, og forfølger funn av endringer i cellenes biologi i retning av en bindevevsprofil. Dette blir nå satt sammen med undersøkelse av tarm fra tidligere dyreforsøk hvor høy mengde serotonin i kroppen over lengre tid. Det foreligger en stor mengde data som er viktig for forståelsen av inflammatorisk tarmsykdom og hvordan det nevroendokrine systemet spiller inn, og dette blir fortløpende formulert i vitenskapelige arbeider og publisert.

Av funn i prosjektet er målinger av NGAL (Nøytrofilt Gelatinase-Assosiert Lipocalin) i avføringen nærmest klinisk applikasjon. Utprøving og karakterisering foregår p.t. Et stort arbeid er lagt inn i å utvikle, karakterisere og ta i forskningsmessig bruk såkalte colonoider (tykktarmsceller fra individuelle pasienter). Vi bruker nå disse for å karakterisere effekten av konkrete medikamenter, og mener at denne metoden skal kunne brukes som et element i persontilpasset medisin i ikke alt for fjern fremtid. Ellers følger forskningsgruppen en rekke forskjellige spor for å avklare sykdomsmekanismer og karakterisere sykdommen hos det enkelte individ, hvorvidt dette gir direkte følger i behandlingen må tiden vise. Prosjektets metoder for beskrivelse av pasientmaterialet og spesielt det systematiske forhold til klinisk og endoskopisk pasientevaluering har spredt seg til andre pasienter ved avdelingen som ikke er involvert i studien, og scoringskjemaer o.l. som brukes på studiepopulasjonen finnes så nyttige at de i økende grad brukes også ved vanlig poliklinisk oppfølging av pasienter med disse sykdommene. Dette en klar klinisk tilleggsverdi til selve prosjektet.

2018
Kronisk inflammatorisk tarmsykdom affiserer vel 2 million europeere, kan ikke helbredes og er ufullstendig forstått. Det foreligger en uhensiktsmessig immunaktivering og vevsskade. Prosjektet kartlegger samspillet mellom nervesystemet, hormoner i tarm (det nevroendokrine systemet) og immunsystemet, og søker nye angrepspunkt i behandlingen.Prosjektgruppen utgjør en del av Forskningsgruppe for inflammatorisk tarmsykdom ved NTNU/HMN/St Olavs Hospital hvor det er et nært samarbeid både teoretisk og med hensyn til teknikker. Gruppen bruker avanserte laboratoriemetoder på prøver som stort sett er hentet direkte fra pasienter. Det har i lengre tid vært et nasjonalt samarbeid med Universitetet i Tromsø, og internasjonalt med University of Yale School of Medicine, Singapore Immunology Network, Universitetet i Lund og FISABO (Valencia). Det siste halvåret har gruppen også utviklet et samarbeid med Universitetet i Linköping omkring mikroskopisk colitt, en variant av inflammatorisk tarmsykdom. Etter initiativ fra gruppen har man fått en PhD-student som skal bruke IBD-materialet i HUNT sammen med laboratoriemetoder her, denne veiledes primært fra HUNT men i nært samarbeid med oss. Arbeidet er forsøkt holdt så pasientnært som mulig. Vi har derfor etablert en biobank med blodplasma, serum, hvite blodlegemer og slimhinneprøver fra pasienter med både ulcerøs colitt og Crohn's sykdom. Banken omfatter nå ca. 650 pasienter og 100 friske kontrollpersoner. Undersøkelse av disse prøvene viser tydelig at tarmepitelets nevroendokrine system er endret ved pågående inflammasjon, hvor spesielt genuttrykksmønsteret kombinert med proteinundersøkelser tyder på at inflammasjon gir økt mengde fritt serotonin i slimhinnen. Dette kan være av betydning for regulering av betennelsescellene i seg selv, for fibrose spesielt ved Crohns sykdom og for symptomer i form av endret tarmfunksjon. Parallelt med dette har vi fortsatt våre studier omkring hvordan betennelsesprosessen regulerer serotonin, og dette gjøres i såkalte organoider. Dette er levende celler i kultur, hentet fra tarmslimhinne hos friske personer og pasienter med kroniske tarmbetennelser. Cellene ligger mye nærmere reell sykdomsbiologi enn de vanlige kreftcellelinjene og er et særdeles viktig modellsystem. I tillegg gjøres studier med betennelsesrelevante signalsubstanser på humane mesenkymale stamceller i kultur, og vi har funnet klare endringer i cellenes biologi i retning av en bindevevsprofil. Dette stemmer meget godt med resultatene fra våre dyreforsøk hvor det er gitt serotonin i langtidsstudier, og vil bli et viktig vitenskapelig bidrag. Et av forskningsgruppens medlemmer arbeider med å sette gendata fra HUNT sammen med sykdomsdata fra våre prøver, og studere hvordan genvariasjon kan gi sykdom. Dette skal skje i samarbeid med kolleger ved Yale og sammenhengen mellom det nevroendokrine systemet og inflammatorisk tarmsykdom er et viktig element i dette arbeidet. Det foreligger en stor mengde data som er viktig for forståelsen av inflammatorisk tarmsykdom og hvordan det nevroendokrine systemet spiller inn, og dette blir fortløpende formulert i vitenskapelige arbeider og publisert.

Bevilgningen er brukt til flere studier som har gitt potensiell effekt på pasientbehandling. Vi har fortsatt arbeidet med karakterisering av NGAL som markør på inflammasjon, og det pågår et langtidsprosjekt ved Dagposten, Avdeling for fordøyelses- og leversykdommer hvor vi undersøker denne markøren under pågående behandling med anti-TNF. Som ledd i forskningsprosjektet er rutinene ved Dagposten blitt forandret til en mer stringent oppfølging av behandlingsresultat, og vi har fått to forskningssykepleiere (samlet 50% stilling) over de kommende to årene til å følge og karakterisere pasientene nøye. Dette har sannsynlig positiv langtidseffekt for denne pasientgruppen. Det er videre lagt ned et stort arbeid i å etablere pasientspesifikke ex vivo modeller (organoider) som er et godt utgangspunkt for presisjonsmedisinske tiltak overfor gruppen.

2017
Kronisk inflammatorisk tarmsykdom affiserer vel 2 million europeere, kan ikke helbredes og behovet for ny kunnskap er stort. Det foreligger en uhensiktsmessig immunaktivering og vevsskade. Prosjektet kartlegger samspillet mellom nervesystemet, hormoner i tarm (det nevroendokrine systemet) og immunsystemet, og søker nye angrepspunkt i behandlingen.Prosjektgruppen utgjør en del av Forskningsgruppe for inflammatorisk tarmsykdom ved NTNU/HMN/St Olavs Hospital hvor det er et nært samarbeid både teoretisk og med hensyn til teknikker. Gruppen har utviklet flere avanserte laboratoriemetoder, og har siste året forsterket det internasjonale kontaktnettet blant annet med prosjekter knyttet til University of Yale School of Medicine, Singapore Immunology Network, Universitetet i Lund og FISABO (Valencia). Arbeidet er forsøkt holdt så nær sykdomstilstandene som mulig. Vi har derfor etablert en biobank med blodplasma, serum, hvite blodlegemer og slimhinneprøver fra pasienter med både ulcerøs colitt og Crohn's sykdom. Banken omfatter nå ca. 600 pasienter og 100 friske kontrollpersoner. I tillegg til genuttrykksanalyser av hele prøver har vi nå gjennomført isolering av epitelcellelaget både i tynn- og tykktarm samt ved spesielle reparasjonstilstander i tarmveggen, og har gode genuttrykksdata som forteller oss om betennelsesprosessen med klar forbindelse til det nevroendokrine systemet, reparasjon og fibrose. Dette er hypoteseskapende bakgrunnsopplysninger som blir brukt innenfor det aktuelle prosjektet og i andre sammenhenger ved disse sykdommene. Hypotesetesting av faktorer relatert til det nevroendokrine systemet og betennelsesreaksjoner er undersøkt i standard cellelinjer fra tykktarmskreft. Disse viser seg å være mindre egnet til våre problemstillinger, sannsynlig siden cellene er såpass biologisk forskjellige fra vanlige tarmepitelceller. Vi bruker derfor nå mye såkalte organoider. Dette er levende celler i kultur, hentet fra både tynn- og tykktarmslimhinne hos friske personer og pasienter med kroniske tarmbetennelser. Cellene ligger mye nærmere reell sykdomsbiologi og er et særdeles viktig modellsystem, vårt laboratorium er blant de få i verden som gjør dette i stor skala på tarmslimhinne fra menneske. I tillegg gjør vi mer mekanistiske studier md signalsubstanser på humane mesenkymale stamceller i kultur, og har funnet klare endringer i cellenes biologi i retning av en bindevevsprofil. Dette stemmer meget godt med resultatene fra dyreforsøk og genuttrykksdata fra syk slimhinne både i tynn- og tykktarm, og vil bli et viktig vitenskapelig bidrag. Et av forskningsgruppens medlemmer arbeider med å sette gendata fra HUNT sammen med sykdomsdata fra våre prøver, og studere hvordan genvariasjon kan gi sykdom. Dette skal skje i samarbeid med kolleger ved Yale og sammenhengen mellom det nevroendokrine systemet og inflammatorisk tarmsykdom er et viktig element i dette arbeidet. Det foreligger nå en stor mengde forskningsdata omkring prosjektets sentrale tema, som fører til flere kommende vitenskapelige publikasjoner..

Arbeidet dreier seg i stor grad om å forstå sykdomsmekanismer og dreie resultatene over i klinisk nytte. Det mest konkrete er at vi har etablert NGAL som en sikker markør for betennelse i tarm, og skal videreføre dette på et prospektivt klinisk materiale gjennom Dagposten ved Avdeling for fordøyelses- og leversykdommer, St. Olavs Hospital. Videre har vi isolert ut lovende molekylære markører for inaktiv betennelse som kan bli av diagnostisk betydning. Kommende år vil vi utnytte våre funn så langt direkte i et prospektivt klinsk materiale.

2016
Kronisk inflammatorisk tarmsykdom affiserer vel 2 million europeere, kan ikke helbredes og behovet for ny kunnskap er stort. Det foreligger en uhensiktsmessig immunaktivering og vevsskade. Prosjektet kartlegger samspillet mellom nervesystemet, hormoner i tarm (det nevroendokrine systemet) og immunsystemet, og søker nye angrepspunkt i behandlingen.Prosjektgruppen utgjør en del av Forskningsgruppe for inflammatorisk tarmsykdom ved NTNU/HMN/St Olavs Hospital hvor det er et nært samarbeid både teoretisk og med hensyn til teknikker. Gruppen har utviklet flere avanserte laboratoriemetoder, og har siste året forsterket det internasjonale kontaktnettet spesielt med prosjekter knyttet til University of Yale School of Medicine. Arbeidet er forsøkt holdt så nær sykdomstilstandene som mulig. Vi har derfor ekspandert gruppens biobank med blodplasma, serum, hvite blodlegemer og slimhinneprøver fra pasienter med både ulcerøs colitt og Crohn's sykdom. Banken omfatter nå ca. 600 pasienter og 100 friske kontrollpersoner. I tillegg til genuttrykksanalyser av hele prøver har vi nå gjennomført isolering av epitelcellelaget både i tynn- og tykktarm samt ved spesielle reparasjonstilstander i tarmveggen, og har gode genuttrykksdata som forteller oss om betennelsesprosessen med klar forbindelse til det nevroendokrine systemet, reparasjon og fibrose. Dette er hypoteseskapende bakgrunnsopplysninger som vil bli brukt innenfor det aktuelle prosjektet og i andre sammenhenger ved disse sykdommene. Hypotesetesting av faktorer relatert til det nevroendokrine systemet og betennelsesreaksjoner er undersøkt i standard cellelinjer fra tykktarmskreft. Disse viser seg å være mindre egnet til våre problemstillinger, sannsynlig siden cellene er såpass biologisk forskjellige fra vanlige tarmepitelceller. Det ser nå ut som om vi kan løse dette problemet i våre pågående forsøk på såkalte organoider. Dette er levende celler i kultur, hentet fra både tynn- og tykktarmslimhinne hos friske personer og pasienter med kroniske tarmbetennelser. Cellene ligger mye nærmere reell sykdomsbiologi og er et særdeles viktig modellsystem, vårt laboratorium er blant de første i verden som gjør dette i stor skala på tarmslimhinne fra menneske. I dyreforsøk ser vi en klar respons på hormonlignende substanser i prøver fra tarmveggen, og tidligere genuttrykksdata blir nå komplettert med proteomikk. I tillegg gjør vi mer mekanistiske studier md signalsubstanser på humane mesenkymale stamceller i kultur, og har funnet klare endringer i cellenes biologi i retning av en bindevevsprofil. Dette stemmer meget godt med resultatene fra dyreforsøk og genuttrykksdata fra syk slimhinne både i tynn- og tykktarm, og vil bli et viktig vitenskapelig bidrag. Et av forskningsgruppens medlemmer fikk høsten 2016 en 4-årig forskerbevilgning fra NFR's satsing på yngre lovende forskere i hard konkurranse med mange kandidater. Arbeidet skal i stor grad gå ut på å sette gendata fra HUNT sammen med sykdomsdata fra våre prøver, og studere hvordan genvariasjon kan gi sykdom. Dette skal skje i samarbeid med kolleger ved Yale og sammenhengen mellom det nevroendokrine systemet og inflammatorisk tarmsykdom er et viktig element i dette arbeidet. Det foreligger nå en stor mengde forskningsdata omkring prosjektets sentrale tema, og vi er i ferd med å skrive sammen dette til vitenskapelige publikasjoner. Vi regner med at den vitenskapelige produksjonen i løpet av 2017 vil lede til en doktorgradsavhandling.
2015
Kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD) har høy sykelighet med en uhensiktsmessig aktivering av immunsystemet og vevsskade. Man vet nå at det finnes en viktig sammenheng mellom nervesystem, hormonregulering av tarmen (det nevroendokrine systemet) og immunsystemet. Prosjektet kartlegger denne sammenhengen og søker nye angrepspunkter i behandlingen.Prosjektgruppen har arbeidet videre med karakterisering av nevroendokrine svulster hentet fra Yale School of Medicine, disse er relevante for prosjektet siden de stammer fra celler som lager store mengder av den nevroendokrine signalsubstansen serotonin og derfor står sentralt i immunregulering/immunrespons i tarmen. Dette er nå i ferd med å bli skrevet ferdig for publikasjon i et internasjonalt tidsskrift. Videre innenfor samme prosjekt har gruppen gjennomført et omfattende arbeid med å sammenligne genuttrykket i det enlagede celledekket i tykktarmen (colonepitelet) mellom pasienter med kronisk tarmbetennelse (IBD) og friske kontrollpersoner, og sett spesielt på de elementene i genuttrykket som kan knyttes til nevroendokrin regulering og inflammasjon. Man har her som de første i verden gjort laser mikrodisseksjon av epitellaget som deretter er undersøkt med RNA-sekvensering, og det foreligger et omfattende tallmateriale som nå analyseres av samarbeidende bioinformatiker ved Bering Ltd, London. Parallelt med dette og med samme formål er biopsier også fra tynntarmslimhinne hos pasienter med Crohn’s sykdom analysert for globalt genuttrykk. For å underbygge hypotesene fra sykdomsmaterialet er det gjort RNA-sekvensering av tynntarm fra forsøksdyr (rotte) som har fått langtidsinfusjon med serotonin, den mest relevante nevroendokrine signalsubstansen. Her foregår det nå et omfattende arbeid med å karakterisere endringene som er tilkommet i vevet, med blant annet fibroseutvikling. Dette knytter det dyreeksperimentelle arbeidet direkte til den kliniske problematikken ved Crohn’s sykdom, hvor fibrose er et meget viktig og vanskelig behandlingsbart sykdomstrekk. I pågående eksperimenter i flere forskjellige cellesystemer studerer vi også detaljer i mekanismene som knytter immunsystemet og det nevroendokrine systemet sammen. Her brukes en rekke forskjellige "ligander", molekyler som etterligner strukturer i bakterier og virus og stimulerer spesifikke deler av immunsystemet. Man undersøker da først og fremst hvordan nivået av fritt serotonin i tarmveggen reguleres ved betennelse, og hvordan dette påvirker immuncellene og mesenkymale stamceller. I tillegg til cellelinjene har gruppen nettopp etablert et eksperimentelt system hvor man lager såkalte organoider av epitelkrypter hentet fra tykktarm hos mennesker (colonkrypter). Vi ønsker her å studere cellebiologiske mekanismer uten å gå veien om kreftceller, og regner med at vi kan lage modeller hvor colonkrypter både fra friske individer og fra pasienter med aktiv eller inaktiv IBD blir brukt til studier av nevroendokrine mekanismer for sykdomsprosessene.
2014
Kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD) har høy sykelighet med en kraftig og uhensiktsmessig aktivering av immunsystemet. De siste årene har man oppdaget en kobling mellom hormonregulering av tarmen (tarmens nevroendokrine system), og immunsystemet. Prosjektet klarlegger denne sammenhengen i IBD, på jakt etter nye angrepspunkter i behandlingen.Prosjektet er igangsatt fra juni -14 og har fått tilknyttet en PhD-stipendiat og en senioringeniør (50% stilling). I løpet av høsten har stipendiaten gått gjennom en samling nevroendokrine svulster som er innhentet gjennom Yale School of Medicine, og karakterisert disse. Dette er relevant siden svulstene utgår fra den celletypen prosjektet dreier seg om (EC-celler), og svulstene gir noen av de lokale fenomenene (fibrose) prosjektet skal studere. Han har videre fått frem de to viktigste cellelinjene som skal brukes, den serotonin-produserende nevroendokrine cellelinjen KRJ-1 og adenokarsinomcellelinjen HT-29. I tillegg er mesenkymale stamceller anskaffet. Ved årsskiftet er denne delen av prosjektet i god gjenge, og det gjøres nå omfattende stimuleringsforsøk med signalsubstanser relevante for det medfødte immunsystemet. Vi skal her studere den globale genuttrykkresponsen i både KRJ-1 og HT-29 celler, og i første omgang frigjøring av den nevroendokrine signalsubstansen serotonin og den immunologiske signalsubstansen IL-13. I de videre forsøkene skal reopptak av serotonin studeres i HT-29 celler, og vi er i ferd med å etablere et serotonin reopptaksassay som er kommersielt tilgjengelig og som sannsynligvis vil fungere godt. Disse eksperimentene vil i løpet av noen måneder gi oss ny kunnskap om hvordan fritt serotonin reguleres i slimhinnen, og danne grunnlaget for videre studier av fibrose hvor de mesenkymale stamcellene er en sentral modell. Utover celleforsøkene har vi nå fått materiale fra tykk- og tynntarm hos rotter som er behandlet med høydose serotonin i lang tid, med og uten serotoninreseptorblokkere. Vi har satt i gang laboratoriearbeid med undersøkelse av genuttrykk i disse tarmprøvene i samarbeid med Genomics Core Facility ved Det medisinske fakultet. Parallelt med dette rent prosjektrettede arbeidet har forskningsgruppen analysert genuttrykket i full tykkelse tykktarmsbiopsier og i epitelceller hentet fra betent og ikke betent tykktarmslimhinne med laser mikrodisseksjon. Disse analysene viser en lett nedsatt syntese og ekstremt lavt reopptak av serotonin, og understøtter hypotesen om at økt mengde tilgjengelig serotonin i slimhinnen er en sentral faktor i sykdomsmekanismene ved inflammatorisk tarmsykdom. Dette gjør de planlagte studiene på mesenkymale stamceller av mekanismer for fibrose svært interessante. Dersom dette er reelle fenomener vil vi starte ytterligere forsøk i dyr med et større utvalg av spesifikke serotoninreseptorblokkere for å undersøke om fibrosen kan blokkeres eller til og med reverseres.
Vitenskapelige artikler
Jørandli JW, Thorsvik S, Skovdahl HK, Kornfeld B, Sæterstad S, Gustafsson BI, Sandvik AK, van Beelen Granlund A

The serotonin reuptake transporter is reduced in the epithelium of active Crohn's disease and ulcerative colitis.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2020 12 01;319(6):G761-G768. Epub 2020 sep 23

PMID: 32967429

Aasarød KM, Waldum HL, Stunes AK, Sandvik AK, Flatberg A, Mjønes P, Syversen U, Bakke I, Fossmark R

Gastric Corpus Mucosal Hyperplasia and Neuroendocrine Cell Hyperplasia, but not Spasmolytic Polypeptide-Expressing Metaplasia, Is Prevented by a Gastrin Receptor Antagonist in H

Int J Mol Sci 2020 Jan 31;21(3). Epub 2020 jan 31

PMID: 32023822

Østvik AE, Svendsen TD, Granlund AVB, Doseth B, Skovdahl HK, Bakke I, Thorsvik S, Afroz W, Walaas GA, Mollnes TE, Gustafsson BI, Sandvik AK, Bruland T

Intestinal Epithelial Cells Express Immunomodulatory ISG15 During Active Ulcerative Colitis and Crohn's Disease.

J Crohns Colitis 2020 Jul 30;14(7):920-934.

PMID: 32020185

Escudero-Hernández C, Münch A, Østvik AE, Granlund AVB, Koch S

The Water Channel Aquaporin 8 is a Critical Regulator of Intestinal Fluid Homeostasis in Collagenous Colitis.

J Crohns Colitis 2020 Jul 30;14(7):962-973.

PMID: 32016376

Thorsvik S, van Beelen Granlund A, Svendsen TD, Bakke I, Røyset ES, Flo TH, Damås JK, Østvik AE, Bruland T, Sandvik AK

Ulcer-associated cell lineage expresses genes involved in regeneration and is hallmarked by high neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) levels.

J Pathol 2019 Jul;248(3):316-325. Epub 2019 mar 19

PMID: 30746716

Olaisen M, Spigset O, Flatberg A, Granlund AVB, Brede WR, Albrektsen G, Røyset ES, Gilde B, Sandvik AK, Martinsen TC, Fossmark R

Mucosal 5-aminosalicylic acid concentration, drug formulation and mucosal microbiome in patients with quiescent ulcerative colitis.

Aliment Pharmacol Ther 2019 05;49(10):1301-1313. Epub 2019 mar 20

PMID: 30895635

Skovdahl HK, Damås JK, Granlund AVB, Østvik AE, Doseth B, Bruland T, Mollnes TE, Sandvik AK

C-C Motif Ligand 20 (CCL20) and C-C Motif Chemokine Receptor 6 (CCR6) in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells: Dysregulated in Ulcerative Colitis and a Potential Role for CCL20 in IL-1β Release.

Int J Mol Sci 2018 Oct 20;19(10). Epub 2018 okt 20

PMID: 30347808

Waldum HL, Öberg K, Sørdal ØF, Sandvik AK, Gustafsson BI, Mjønes P, Fossmark R

Not only stem cells, but also mature cells, particularly neuroendocrine cells, may develop into tumours: time for a paradigm shift.

Therap Adv Gastroenterol 2018;11():1756284818775054. Epub 2018 mai 27

PMID: 29872453

Thorsvik S, Bakke I, van Beelen Granlund A, Røyset ES, Damås JK, Østvik AE, Sandvik AK

Expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in the gut in Crohn's disease.

Cell Tissue Res 2018 Nov;374(2):339-348. Epub 2018 jun 5

PMID: 29869714

Catalan-Serra I, Andreu-Ballester JC, Bruland T, Sandvik AK

Gammadelta T Cells: Unconventional T Cells Involved in IBD Pathogenesis.

Dig Dis Sci 2018 May 11. Epub 2018 mai 11

PMID: 29752622

Schmitt C, Lenglet H, Yu A, Delaby C, Benecke A, Lefebvre T, Letteron P, Paradis V, Wahlin S, Sandberg S, Harper P, Sardh E, Sandvik AK, Hov JR, Aarsand AK, Chiche L, Bazille C, Scoazec JY, To-Figueras J, Carrascal M, Abian J, Mirmiran A, Karim Z, Deybach JC, Puy H, Peoc'h K, Manceau H, Gouya L

Recurrent attacks of acute hepatic porphyria: major role of the chronic inflammatory response in the liver.

J Intern Med 2018 Jul;284(1):78-91. Epub 2018 mar 26

PMID: 29498764

Cobo I, Martinelli P, Flández M, Bakiri L, Zhang M, Carrillo-de-Santa-Pau E, Jia J, Sánchez-Arévalo Lobo VJ, Megías D, Felipe I, Del Pozo N, Millán I, Thommesen L, Bruland T, Olson SH, Smith J, Schoonjans K, Bamlet WR, Petersen GM, Malats N, Amundadottir LT, Wagner EF, Real FX

Transcriptional regulation by NR5A2 links differentiation and inflammation in the pancreas.

Nature 2018 02 22;554(7693):533-537. Epub 2018 feb 14

PMID: 29443959

Vange P, Bruland T, Doseth B, Fossmark R, Sousa MML, Beisvag V, Sørdal Ø, Qvigstad G, Waldum HL, Sandvik AK, Bakke I

The cytoprotective protein clusterin is overexpressed in hypergastrinemic rodent models of oxyntic preneoplasia and promotes gastric cancer cell survival.

PLoS One 2017;12(9):e0184514. Epub 2017 sep 13

PMID: 28902909

Catalan-Serra I, Sandvik AK, Bruland T, Andreu-Ballester JC

Gammadelta T Cells in Crohn's Disease: A New Player in the Disease Pathogenesis?

J Crohns Colitis 2017 Sep 01;11(9):1135-1145.

PMID: 28333360

Thorsvik S, Damås JK, Granlund Av, Flo TH, Bergh K, Østvik AE, Sandvik AK

Fecal neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker for inflammatory bowel disease.

J Gastroenterol Hepatol 2017 Jan;32(1):128-135.

PMID: 27640344

Bhandari S, Bakke I, Kumar J, Beisvag V, Sandvik AK, Thommesen L, Varro A, Nørsett KG

Connective tissue growth factor is activated by gastrin and involved in gastrin-induced migration and invasion.

Biochem Biophys Res Commun 2016 Jun 17;475(1):119-24. Epub 2016 mai 11

PMID: 27179776

Brenna Ø, Furnes MW, Munkvold B, Kidd M, Sandvik AK, Gustafsson BI

Cellular localization of guanylin and uroguanylin mRNAs in human and rat duodenal and colonic mucosa.

Cell Tissue Res 2016 Aug;365(2):331-41. Epub 2016 apr 5

PMID: 27044258

Brenna Ø, Bruland T, Furnes MW, Granlund Av, Drozdov I, Emgård J, Brønstad G, Kidd M, Sandvik AK, Gustafsson BI

The guanylate cyclase-C signaling pathway is down-regulated in inflammatory bowel disease.

Scand J Gastroenterol 2015;50(10):1241-52. Epub 2015 mai 15

PMID: 25979109

Skovdahl HK, Granlund Av, Østvik AE, Bruland T, Bakke I, Torp SH, Damås JK, Sandvik AK

Expression of CCL20 and Its Corresponding Receptor CCR6 Is Enhanced in Active Inflammatory Bowel Disease, and TLR3 Mediates CCL20 Expression in Colonic Epithelial Cells.

PLoS One 2015;10(11):e0141710. Epub 2015 nov 4

PMID: 26536229

Vatn MH, Sandvik AK

Inflammatory bowel disease.

Scand J Gastroenterol 2015 Jun;50(6):748-62. Epub 2015 apr 8

PMID: 25855003

Florholmen J, Sandvik A

Achievements and challenges in the management of inflammatory bowel disease.

Scand J Gastroenterol 2015 Jan;50(1):1-2.

PMID: 25523550

Ostvik Ann E, Granlund Atle vB, Gustafsson Bjørn I, Torp Sverre H, Espevik Terje, Mollnes Tom E, Damås Jan K, Sandvik Arne K

Mucosal toll-like receptor 3-dependent synthesis of complement factor B and systemic complement activation in inflammatory bowel disease.

Inflamm Bowel Dis 2014 Jun;20(6):995-1003.

PMID: 24739633

Olaisen M, Flatberg A, Granlund AvB, Sandvik AK, Røyset ES, Martinsen TC, Sandvik AK, Fossmark R.

Bacterial mucosa-associated microbiome in inflamed and proximal non-inflamed ileum of patients with Crohn’s disease.

J Crohns Colitis 2020

Walaas GA. Bakke I, Granlund AvB, Escudero-Hernández C, Bruland T, Røyset ES, Thorsvik S, Münch A, Østvik AE, Sandvik AK

Neutrophil gelatinase.associated lipocalin (NGAL) as biomarker in collagenous colitis.

J Crohns Colitis 2020

Bakke I, Bruland T, Eriksen KS, Skovdahl HK, Gopalakrishnan S, Thorsvik S, Granlund AvB, Sandvik AK, Østvik AE

Differences in expression of PPARg in small intestine versus colon impact the effect of 5-aminosalicylates in inflammatory bowel disease

J Crohns Colitis 2020

Escudero-Hernández C, Granlund AvB, Bruland T, Sandvik AK, Koch S, Østvik AE, Münch A

Whole genome RNA sequencing in collagenous colitis – a subgroup analysis

J Crohns Colitis 2020

Sæterstad S, Østvik AE, Sandvik AK, Granlund AvB

Gene expression landscape of epithelial monolayer in inflammatory bowel disease

J Crohns Colitis 2020

Escudero-Hernández C, Granlund AvB, Bruland T, Sandvik AK, Koch S, Østvik AE, Münch A

Transcriptional changes after budesonide treatment in collagenous colitis patients

UEGW 2020

Catalan-Serra I, Sandvik AK, Bruland T, Monforte-Gomez V, Andreu-Ballester JC, Høivik M.L, Ricanek P, Rodero M, Cuéllar C

Prevalence of anti-Anisakis simplex antibodies in a cohort of patients with inflammatory bowel disease in Norway. Correlation with disease phenotype and clinical activity

UEGW 2020

Olaisen M, Spigset O, Brede WR, Flatberg A, B Granlund A v,. Røyset ES, Sandvik AK, Martinsen TC, Fossmark R

Mucosal 5-ASA concentration is associated with changes in mucosal bacterial microbiome diversity and composition in patients with quiescent ulcerative colitis

Journal of Crohns and Colitis 2019

van Beelen Granlund A, Thorsvik S, Catalan-Serra I, Beisvag V, Underhill D, Sandvik AK

Characterisation of fungal microbiota in a Norwegian IBD cohort

Journal of Crohns and Colitis 2019

Olaisen M, Spigset O, Sandvik AK, Albrektsen G, Røyset Es, Martinsen TC, Fossmark R.

Mucosal 5-ASA concentration in the left hemicolon and rectum in patients with quiescent ulcerative colitis

United European Gastroenterology Week (UEGW) 2018

Skovdahl HK, Bruland T, Damås JK, Granlund AvB, Østvik AE, Doseth B, Mollnes TE, Sandvik AK

CCL20 and CCR6 on peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in inflammatory bowel disease (IBD): a more potent chemokine in ulcerative colitis

ECCO Conference, Journal of Crohns and Colitis, 2018

Thorsvik S, Granlund AvB, Bakke I, Røyset ES, Afroz W, Doseth B, Flo TH, Damås JK, Østvik AE, Bruland T, Sandvik AK

Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) is expressed in regenerative intestinal epithelium and proinflammatory cytokines induce NGAL in human colonoids

Digestive Disease Week (DDW), 2018

Østvik AE, Svendsen TD, Granlund AvB, Doseth B, Bakke I, Thorsvik S, Afroz W, Skovdahl HK, Mollnes TE, Gustafsson BE, Sandvik AK, Bruland T

Type 1 Interferon Signaling in Intestinal Epithelial Cells During Active Inflammatory Bowel Disease

Digestive Disease Week (DDW), 2018

Mjønes P, Nordrum IS, Sørdal ØF, Sagatun L, Fossmark R, Sandvik AK, Waldum HL

Expression of the Cholecystokinin-B Receptor in Neoplastic Gastric Cells

Hormones and Cancer 2017

Granlund AvB, Thorsvik S, Beisvåg V, Flatberg A, Bakke I, Sandvik AK

Exploring the barrier; RNA sequencing of laser microdissected epithelium from IBD patients

Journal of Crohns and Colitis, 2015, 9 (Suppl 1) S83

Østvik AE, Granlund AvB, Flatberg A, Damås JK, Bruland T, Sandvik AK

Waves of epithelial TLR5 and TLR3 signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease

TOLL Meeting Marbella, Spain 2015

Thorsvik S, Damås JK, Granlund, AvB, Flo TH, Østvik AE, Sandvik AK

Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) is a promising Biomarker for Inflammatory Bowel Disease

AIBD Meeting, Orlando USA 2015

Granlund, AvB, Flatberg A, Østvik AE, Bakke I, Bruland T Sandvik AK

Antigen presentation of intestinal epithelial cells. Advances in inflammatory bowel diseases

AIBD Meeting, Orlando USA 2015

Skovdahl HK, Granlund AvB, Østvik AE, Damås JK, Sandvik AK

Expression of CCL20 and its corresponding receptor CCR6 is located to epithelium and infiltrating cells in the..

J Crohns Colitis 2014, 8 (Supplement 1): S93

Østvik AE, Granlund AvB, Gustafsson BI, Torp SH, Espevik T, Damås JK, Mollnes TE, Sandvik AK

Expression of CCL20 and its corresponding receptor CCR6 is located to epithelium and infiltrating cells in the..

J Crohns Colitis 2014, 8 (Supplement 1): S93-S94

Granlund AvB, Thorsvik S, Beisvåg V, Flatberg A, Bakke I, Sandvik AK

Exploring the barrier; RNA sequencing of laser microdissected epithelium from IBD patients

J Crohns Colitis 2015, in press

Doktorgrader
Helene Kolstad Skovdahl

Immunoregulatory roles of chemokines and epithelium in inflammatory bowel disease

Disputert:
desember 2020
Hovedveileder:
Arne Kristian Sandvik
Ann Elisabet Østvik

Innate immune responses in colonic mucosa during inflammatory bowel disease-Effects of TLR3 signaling

Disputert:
april 2014
Hovedveileder:
Arne K Sandvik
Deltagere
  • Zekarias Ginbot Prosjektdeltaker
  • Eva-Sophie Brown Prosjektdeltaker
  • Hanne Fossen Prosjektdeltaker
  • Celia Escudero-Hernandez Prosjektdeltaker
  • Gunnar Andreas Walaas Prosjektdeltaker
  • Shreya Gopalakrishnan Postdoktorstipendiat
  • Elin Synnøve Røyset Prosjektdeltaker
  • Ignacio Catalan Serra Postdoktorstipendiat
  • Helene Kolstad Skovdahl Doktorgradsstipendiat
  • Silje Thorsvik Doktorgradsstipendiat
  • Jan Kristian Damås Prosjektdeltaker
  • Terje Espevik Prosjektdeltaker
  • Arne Kristian Sandvik Prosjektleder
  • Jonas Woll Jørandli Doktorgradsstipendiat
  • Torunn Bruland Forsker
  • Ann Elisabeth Østvik Forsker
  • Atle van Beelen Granlund Forsker
  • Berit Doseth Prosjektdeltaker
  • Arnar Flatberg Prosjektdeltaker
  • Sverre Helge Torp Prosjektdeltaker
  • Ignat Drozdov Prosjektdeltaker
  • Mark Kidd Medveileder, biveileder
  • Björn Gustafsson Medveileder, biveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler