Role of RANKL on vesicies in myeloma bone disease (postdoc)
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 46062110
- Ansvarlig person
- Therese Standal
- Institusjon
- NTNU, IKM
- Prosjektkategori
- Frivillige organisasjoner 2013
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Dette prosjektet ble i all hovedsak finansiert av Kreftoreningen, med støtte fra HMN i form at såkalt "toppfinansiering". Prosjektet gikk ut på å identifisere årsaker til beinsykdommen som er assosiert med myelomatose (beinmargskreft). Myelomatose er den nest vanligste av de hematologiske kreftformene, og rammer hvert år rundt 300 personer i Norge. Kreftcellene holder til i beinmargen, der de forstyrrer balansen mellom cellene som lager bein (osteoblaster) og cellene som
bryter ned bein (osteoklaster), slik at det blir for mange osteoklaster og for få osteoblaster. Beinsykdommen manifesterer seg både som
osteolytiske lesjoner i nærheten av kreftcellene, men også som en mer generell form for osteoporose. Beinsykdommen forårsaker store smerter og redusert livskvalitet for pasientene.
RANKL er den viktigste faktoren for å indusere differensiering av osteoklaster. Prosjektet ble initiert basert på preliminære data som tydet på at RANKL finnes på ekstracellulære vesikler som skilles ut fra osteoblaster eller myelomceller. Vi undersøkte dette ved å isolere ekstracellulære vesikler fra osteoblaster som vi differensierrte in vitro, og ved å undersøke vesikler isolert fra beinmargsplasma fra myelompasienter. Prosjektet har vært utfordrende å lande pga at antistoffene mot RANKL som finnes på markedet er av dårlig kvalitet. Postdoktoren har derfor i tillegg undersøkt hvordan produksjon av pro- og anti-inflammatoriske faktorer i mesenchymale stamceller reguleres på et molekylært nivå. Mesenchymale stamceller brukes for å dempe inflammasjon ved ulike tilstander, og det er også vist at slike stamceller har endret fenotype ved myelomatose. Resultatene fra dette del-prosjektet er publisert og vil øke forståelsen av hvordan de pro- og anti- inflammatoriske egenskapene til mesenchymale stamceller kan påvirkes.
Prosjektet har økt den molekyære forståelsen av hvordan mesenchymale stamceller kan påvirkes i pro- eller anti-inflammatorisk retning. Dette kan på lang sikt ha betydning for bruk av slike celler i klinikken. Prosjektet har også ført til en økt forståelse av hvordan ulike former for RANKL påvirker osteoklastdifferensiering. Videre forsking må til for å kunne vurdere om dette vil ha betydning for behandling av pasienter med kreft-assosiert beinsykdom.
Myelomatose rammer hvert år rundt 300 personer i Norge. Kreftcellene holder til i beinmargen, der de forstyrrer balansen mellom cellene som lager bein (osteoblaster) og cellene som bryter ned bein (osteoklaster). I dette prosjektet vil vi undersøke hvorfor dette skjer.Dette prosjektet er i all hovedsak finansiert av Kreftoreningen, med støtte fra HMN
i form at såkalt "toppfinansiering". Prosjektet går ut på å identifisere årsaker til
beinsykdommen som er assosiert med myelomatose (beinmargskreft).
Myelomatose er den nest vanligste av de hematologiske kreftformene, og rammer
hvert år rundt 300 personer i Norge. Kreftcellene holder til i beinmargen, der de
forstyrrer balansen mellom cellene som lager bein (osteoblaster) og cellene som
bryter ned bein (osteoklaster), slik at det blir for mange osteoklaster og for få osteoblaster. Beinsykdommen manifesterer seg både som
osteolytiske lesjoner i nærheten av kreftcellene, men også som en mer generell
form for osteoporose. Beinsykdommen forårsaker store smerter og redusert livskvalitet for pasientene.
RANKL er den viktigste faktoren for å indusere differensiering av osteoklaster. RANKL uttrykkes på osteoblaster og på aktiverte immunceller. RANKL kan skilles ut fra cellene, og finnes også i en membranbundet form. I dette prosjektet vil vi undersøke om RANKL også finnes på ekstracellulære vesikler som skilles ut fra osteoblaster eller myelomceller. Videre vil vi undersøke om RANKL på vesikler er mer potent enn den løselige formen, og om RANKL på ekstracellulære vesikler har en betydning for den beinsykdommen som er assosiert med myelomatose. Vi vil undersøke dette ved å isolere ekstracellulære vesikler fra osteoblaster som vi differensierer in vitro, og ved å undersøke vesikler isolert fra beinmargsplasma fra myelompasienter.
Nesten alle pasienter med myelomatose (beinmargskreft) får ødeleggelser av skjelettet. Dette prosjektet vil øke kunnskapen om hvordan dette skjer.Receptor activator of NF?B ligand (RANKL) is indispensable for the differentiation and activation of osteoclasts. Osteoprotegerin (OPG) is a soluble decoy receptor that inhibits the interaction between RANK and RANKL. In myeloma, the balance between RANKL and OPG is disrupted in favor of RANKL. This is due to both increased levels of RANKL and due to decreased levels of OPG.
RANKL exists both as a transmembrane protein and in a soluble form. Soluble RANKL is produced either by expression of an isoform lacking the transmembrane domain, or released from the cell surface by proteolytic cleavage of RANKL with a transmembrane domain. We have preliminary data demonstrating that activation of TLR-signaling promotes the rapid release of soluble RANKL from mesenchymal stem cells without an increase in RANKL mRNA of either isoform. Moreover, RANKL that are released from mesenchymal stem cells in response to TLR activation seems to be present on microvesicles/exosomes (Moen et al, unpublished). The presence of RANKL on secreted vesicles is not previously reported, and may represent a novel way of controlling RANKL bioactivity. Hence, we hypothesize that vesicle-RANKL is more stable and potent than none-vesicle RANKL. The induction of vesicle-RANKL by TLR signaling may play a role in myeloma bone disease. We are currently investigating this hypothesis using a model cell line transfected to express high levels of RANKL. This system will also allow us to investigate effects of vesicle RANKL in vivo.
Dette prosjektet er i all hovedsak finansiert av Kreftoreningen, med støtte fra HMN i form at såkalt "toppfinansiering". Prosjektet går ut på å identifisere årsaker til beinsykdommen som er assosiert med myelomatose (beinmargskreft).Beinmargskreft rammer hvert år rundt 350 personer i Norge. På tross av at behandlingen har blitt bedre de siste årene, er det fortsatt en uhelbredelig sykdom. Median overlevelse er i dag er ca fem år fra diagnosetidspunkt.
Kreftcellene er maligne plasmaceller som holder til i beinmargen. Her forstyrrer de balansen mellom celler som lager bein og celler som bryter ned bein.Denne ubalansen gjør at pasientene ofte utvikler en alvorlig beinsykdom som gir store smerter, beinbrudd og redusert levetid. Beinsykdommen skyldes for mange og aktive beinspisende celler (osteoklaster) og for få og ikke-fungerende beinproduserende celler (osteoblaster).
I dette prosjektet vil vi undersøke om et protein som stimulerer til dannelse av osteoklaster finnes på vesikler produsert av mesenchymale stamceller, og om vesikler med RANKL (receptor activator of NF-kB) har betydning for utvikling av beinsykdommen ved myelomatose. Vi vil også undersøke hvilke signal som intitierer produksjon av vesikler med RANKL. Beinsykdommen manifesterer seg både som osteolytiske lesjoner i nærheten av kreftcellene, men også som en mer generell form for osteoporose. Vi tror at RANKL på vesikler kan være mer stabil og potent enn ikke-vesikulær løselig RANKL. På den måten vil vesikkel-RANKL kunne virke på celler lokalisert langt unna, og kan indusere systemisk beindestruksjon heller enn lokal. Vi tror med andre ord at vesikkel-RANKL særlig kan ha en betydning for utvikling av den generelle osteoporosen som er assosiert med myelomatose.
Vitenskapelige artikler
Moen SH, Westhrin M, Zahoor M, Nørgaard NN, Hella H, Størdal B, Sundan A, Nilsen NJ, Sponaas AM, Standal T
Caspase-8 regulates the expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells.
Immun Inflamm Dis 2016 Sep;4(3):327-37. Epub 2016 jul 21
PMID: 27621815
Deltagere
- Therese Standal Prosjektleder
- Siv Helen Moen Postdoktorstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU