Musculoskeletal effects of peroxisome proliferatoractivated receptor (PPAR) alpha and AMP-activated protein kinase (AMPK) agonists

Musculoskeletal effects of PPAR alpha and AMPK agonists: Studies in rats and humansØstrogenbortfall etter overgangsalder øker risikoen for muskel- og skjelettlidelser, som sarkopeni og osteoporose. Fenofibrat og metformin brukes i behandlingen av hyperlipidemi og diabetes, og forsterker effekten av trening, samt øker beinmassen hos rotter. Vi vil nå studere disse substansene i kombinasjon med trening på sarkopeni og osteoporose.Metformin er en AMP-activated protein kinase (AMPK) agonist og fenofibrat er en agonist av peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) alpha. En av hovedmålsetningene med dette prosjektet er å undersøke effekten av metformin, alene og i kombinasjon med fenofibrat, på bein, kroppssammensetning og muskel i en rottemodell med osteoporose og sarkopeni på grunn av ovariektomi. Vi ville også studere effekten av metformin på forskjellige typer bein- og muskelceller in vitro, samt signalveier og gener som er involvert i beinmetabolismen. Et annet hovedmål var å studere effekten av maksimal styrketrening og fenofibrat (alene eller i kombinasjon) på bein, muskelmasse, fysisk kapasitet og livskvalitet hos pasienter med osteoporose, men disse planene har endret seg. Vi har gjennomført en studie som viser at metformin har positiv effekt på beinmasse hos ovariektomerte rotter. Studien viste også at metformin ga en positiv tilleggseffekt på beinmasse og beinarkitektur hos rotter som gjennomførte høy-intensitet hoppetrening (som modell for styrketrening). Intervensjonen med metformin og trening hindret også tap av muskelmasse som følge av ovariektomien. Metformin er i klinisk bruk i Norge, noe som gjør det lettere å få tillatelse til ny medikamentutprøving på pasienter med osteoporose, og det er allerede er utviklet protokoller og placebo for kliniske studier med metformin her ved NTNU. Vi utarbeider nå en prosjektbeskrivelse for å søke legemiddelverket om medikamentutprøving med metformin på pasienter med osteoporose, en intervensjon som også vil involvere høy-intensitet styrketrening. Den planlagte studien av metformin og trening på pasienter med osteoporose vil erstatte våre tidligere planer om en tilsvarende studie med fenofibrat. Vi har i dette prosjektet arbeidet med etablering av nye metoder for undersøkelser av beinvev og beinmetabolisme. Blant annet har vi kommet langt med etablering av histomorfometri, som muliggjør tallfesting av ulike celletyper, og grad av mineralisering i histologisnitt fra beinvev. Vi jobber videre med in vitro-forsøk hvor bein- og muskelceller eksponeres for metformin for å studere responser og mekanismer på cellenivå. Videre er vi i gang med å med etablere teknikker for dyrking av bein- og muskelceller i kokultur, samt kontrollert mekanisk stimulering av celler. Vi er spesielt interessert i å studere effekten på osteocytter, celler som er integrert i beinvevet og som registrerer og responderer på mekanisk belastning. Våre studier av fenofibrat og metformin i kombinasjon med trening vil gi økt forståelse for hvordan disse faktorene påvirker skjelett og muskel, og forhåpentligvis bidra til utvikling av nye metoder for forebygging av og behandling av muskel- og skjelettlidelser.