Prognostiske faktorer i hjernesvulster

Prosjektene omfatter studier på to av de vanligste intrakranielle svulstene hos mennesker: astrocytomer (diffuse astrocytomer WHO grad II/III (DA) og diffust astrocytom WHO grad IV (glioblastom (GBM))og meningeomer (MEN). Hovedformålet er å identifisere biomarkører som kan bedre diagnostikken slik at prognosen blir bedre og at hver pasient kan få en mer målrettet behandling. Utgangspunktet er at dagens diagnostikk ikke er god nok da den er basert på en patologs vurdering av de lysmikroskopiske forandringene. Dette er en subjektiv vurdering basert på en patologens erfaring og rutine og medfører en problematisk reproduserbarhet og interobservatørvariasjon. Studiene har omfattet immunhistokjemi og in situ hybridisering. Delprosjektene har omfattet: 1) proliferasjonsmarkører (DA og MEN), 2) vekstfaktorreseptorekspresjon (MEN) og 3) histopatologi og karforandringer i GBM relatert til MR-estimert vekst. Immunhistokjemisk bestemmelse av proliferativ aktivitet i DA og MEN har sitt rationale i at proliferasjon og dermed mitotisk aktivitet er grunnleggende i disse svulstenes biologi og grunnleggende for histologiske malignitetsgradering. Til nå har proliferasjonsmarkøren Ki67 vært mest brukt, men den har sine problematiske begrensninger. Av den grunn har vi testet ut en rekke andre lovende proliferasjonsmarkører (mitosin, survivin, MCM7, DNA-topoisomerase IIα og fosfohiston H3. Resultatet er at ekspresjonen av disse markørene illustrert ved en såkalt proliferativ indeks (PI), generelt korrelerer med mitotisk aktivitet, Ki67 PI og med hverandre. Generelt er også en høy PI av disse markørene statistisk assosiert med risiko for residiv og overlevelse i uni- og multivariatanalyser. Dog viser våre resultater at de ikke har vesentlige fordeler fremfor Ki67. Fosfohiston er også en lovende markør bl.a. at dens ekspresjon baseres på morfologi (mitosefigur) og positiv immunreaksjon (RK Varughese et al. 2016, 2017; TL Winther et al. 2016, 2017). På DA har vi også utført immunhistokjemisk undersøkelse med tanke på mutasjon av IDH I, en grunnleggende markør i den siste WHO klassifikasjonen av hjernesvulster. Selv ved en ny slik inndeling av DA har de testede proliferasjonsmarkørene survivin and DNA topoisomerase II klinisk verdi (RK Varughese et al 2017). I MEN har vi undersøkt ekspresjon av vekstfaktorreseptorene EGFR og HER2 med bruk av antistoffer mot deres ytre og indre domene samt aktivitetsstatus (fosforylert) (MB Arnli et al. 2017, 2018 (subm.)). Generelt er ekspresjonen sterkt og utbredt i svulstvevet for alle tre antistoffer. Av den grunn er EGFR og HER2 ikke egnet som prognostisk markør i MEN. Dog er det et relativt uttrykk sammenlignet med normalvev slik at en slik ekspresjon kan potensielt være nyttig i bildediagnostikk og målrettet tumorbehandling. In situ hybridisering mhp. HER2 genet har ikke vist amplifikasjon. Overekspresjon av HER2 skyldes derfor andre mekanismer. Nå studeres ekspresjon av HER3 og -4, andre medlemmer av EGFR-familien. Vi har også studert vekstmekanismer i GBM, en hjernetumor med raskt vekst og dårlig prognose. or den mest alvorlige formen for hjernetumor, GBM. Denne studien er gjort på en serie slike svulster der deres vekst er MR-estimert (Stensjøen et al. 2015). På dette materialet har vi undersøkt histopatologiske faktorer relatert til vekst og funnet at nekroser og trombosering er sentrale prosesser i disse svulstenes vekst (VE Mikkelsen et al. 2017). Vi har derfor gått videre med disse funnene og undersøkt kartetthet med bruk av ulike immunhistokjemiske antistoffer mot kar/endotel uten at vi fant at kartetthet hadde noen signifikant innflytelse på tumorvekst, men at for eks. hypoksi kan være en sentral aktør her (VE Mikkelsen et al. 2018 (subm.)). Vi studerer nå om metylering av DNA-reparasjonsenzymet MGMT i dette svulstmaterialet kan ha noen betydning for vekst av GBM. Utgangspunktet for prosjektene har vært at den tradisjonelle histopatologiske undersøkelse av hjernesvulster ikke har vært treffsikker nok til å kunne identifisere pasienter med astrocytomer og meningeomer med økt risiko for residiv. Det innebærer at slike pasienter med benign histologi kan ha økt risiko for residiv. Hensikten med prosjektene har da vært å lete etter markører som kan identifisere slike pasienter, altså være mer sensitiv enn vanlig lysmikroskopi. Konsekvensen av dette ville da være at disse pasientene ville få en tettere oppfølging og evt en reoperasjon tidligere, samt mulig strålebehandling i forbindelse med primæroperasjon for å forhindre residiv. Pasienter der disse markørene ikke ville predikere økt residivrisiko, kunne således slippe mange kontroller og evt. strålebehandling. Disse forhold har betydning for en mer rasjonell sykehusdrift da pasienter med økt risiko får en mer optimal behandling og oppfølging mens pasienter utenfor risiko kan bli spart for unødvendig behandling og kontroller. Her ligger også helseøkonomisk gevinst. Disse aspekter forsvarer da slike undersøkelser som er foretatt i dette prosjektet med det mål for øye å bedre diagnostikken til alles fordel.