Inflammation and obesity

Prosjektnummer: 46082800
Ansvarlig person: Anne Mari Rokstad
Institusjon: NTNU, IKOM
Prosjektkategori: Korttidsprosjekt 2015
Helsekategori: Blood, Inflammatory and Immune System, Metabolic and Endocrine, Stroke
Forskningsaktivitet: 1. Underpinning, 5. Treatment Developement

2018 - sluttrapport

Denne tildelingen har resultert i et arbeid som viser at krystallisk kolesterol (KK; bestanddel i plakk) direkte bidrar til koagulasjon. Vi detekterer KK i intrakranielle tromber fra slagpasienter, og viser at krystallisk kolesterol er aktiv komponent i trombose. Vi identifiserer monocytt indusert Tissue factor (TF) som essensiell, i motsetning til FXII og plater. Viktigst er at vi kan inhibere 90% av KK indusert koagulsjon via komplement inhibiering på enten C3 eller C5 nivå. komplement hemming kan være et fremtidig bidrag til målrettet behandling av koagulasjon i trombose. Arbeidet ble godt mottatt på "11th International Conference on Complement Therapeutics" hvor Rokstad ble tildelt førstepris "Travel awards young investigators" . Data foreligger i manus, og er planlagt publisert i 2019. Forhøyet "lav-gradig" systemisk inflammasjon som følge av fedme, settes i sammenheng med forhøyet risiko for diabetes type 2 og hjerte/kar sykdom. Fokus har vært på systemisk inflammasjon hos fedme pasienter under ett diett studie i regi av Regionalt senter for fedmeforskning og innovasjon (ObeCe). Ca 70 fedmepasienter gikk på en lav-kalori diett (VLCD,; very low calorie diett; 550-660 kcal) i åtte uker, og videre oppfulgt i ett år. I perioden ble blodprøver for kartlegging av systemiske inflammasjonsmediatorer, hormonelle og lipid profiler av betydning i hjerte/kar helse tatt. Prosjektet har foreløpige data som viser en redusering av lav-gradig systemisk inflammasjon, samt forbedring av insulin sensitivitet og en gunstigere adiponectin/leptin profil. Videre indikerer studien at det er mulig å opprettholde redusert systemisk inflammasjon ved vedvarende vektreduksjon (1 års endepunkt). Studien er planlagt publisert i 2020. Studien har medført etablering av et velfungerende samarbeid med ObeCe. Dette inkluderer logistikk/pilot for å måle initielle inflammasjonsresponser/immunitet i vår fullblodsmodell. Videre har dette også resultert i videre samarbeider mellom ObeCe og forskere fra CEMIR, bla i form av opprettelse av en fedmebiobank. Logistikken for plasma innhenting, samt videre for fullblodsstudier har dannet grunnlag for at vi også deltar i nye diett-intervensjon/probiotika studier for å kartlegge effekten opp mot systemisk inflammasjon og spesielt medfødt immunitet i forhold til hjerte/kar sykdom. Videre, samarbeidet med ObeCe gir oss også muligheter til å koble inflammasjonsdata med vektprofildata og fett-fordelingsprofiler. Her ser vi muligheten for å utvikle prediktormodeller som seleksjonsverktøy i fedmebehandling. Ikke-publisert forskningsproduksjon/formidling i tilknytning til denne tildelingen; 1) Rokstad, Anne Mari; Gravastrand, Caroline S.; Halvorsen, Bente; Steinkjer, Bjørg; Skjelland, Mona; Jacobsen, Eva Astrid; Lambris, John D.; Mollnes, Tom Eirik; Brekke, Ole-Lars; Espevik, Terje. Cholesterol crystals induce coagulation that can be prevented by targeting complement. 11th International Conference on Complement Therapeutics; 2018-06-23 - 2018-06-25. Foredrag AM Rokstad. 2) Gravastrand, Caroline; Steinkjer, Bjørg; Fure, Hilde; Ryan, Liv; Martins, Catia; Mollnes, Tom Eirik; Brekke, Ole Lars; Espevik, Terje; Rokstad, Anne Mari. Cholesterol crystals induce coagulation activation in a complement-dependent manner. Conference on Molecular Mechanisms of Inflammation; 2016-05-30 - 2016-06-02. Poster. 3) Gravastrand, Caroline; Teigen, Ellen; Vorkinn, Ingvild; Steinkjer, Bjørg; Gierman, Lobke; Nymo, Siren; Kulseng, Bård Eirik; Martins, Catia; Espevik, Terje; Rokstad, Anne Mari. Effect of rapid weight loss in obese individuals with focus on inflammatory receptor expression in peripheral blood leukocytes. Conference on Molecular Mechanisms of Inflammation; 2016. NTNU. Poster. 4) Rokstad, Anne Mari. Effekt av en VLCD diett på markører for inflammasjon, metabolisme og hjerte kar risisko. Fedmeforskningsdagene 2016 i Trondheim; 2016-10-19 - 2016-10-20. Foredrag. Våre data tyder på at komplement-inhibering kan bli en fremtidig ny behandling innenfor hjerte/kar sykdom. Dette spesielt med tanke på forebygging av inflammasjon/tromboseutvikling når det foreligger funn som ustabile plakkdannelser, og videre etter hjerteinfarkt og/eller trombose for å hindre nye tilbakefall. Tidligere funn har vist at komplement er en essensiell faktor og medvirkende aktør til inflammasjon. Videre er det nå økende aksept for at inflammasjon er en essensiell aktør i utvikling av hjerte/kar sykdom. Når vi i tillegg viser at komplement er essensiell for KK-indusert koagulasjon, kan man argumentere for at inhibering av komplement kan være en meget interessant ny behandlingsform. Vårt miljø ved CEMIR fokuserer på komplement som årsaksfaktorer i hjerte/kar og i mulig ny behandling, og data som nå genereres ser vi muligheten av å implementere som nye terapeutiske muligheter i nær fremtid. Dette blir videre muliggjort gjennom at en av inhibitorene allerede er bruk som klinisk behandling for pasienter med komplement sykdommen paroxysomal nocturnal hemoglobinuria (PNH), og er således godkjent for klinisk bruk. Foreløpige data fra VLCD-diett intervensjonsstudiet tyder på en positiv effekt på lavgradig systemisk inflammasjon. Dette kan også peke i en retning av at det er mulig å redusere inflammasjon ved vektreduksjon. Vi vet at systemisk inflammasjon er satt i sammenheng med sykdommer hvor fedme er en risikofaktor, som hjerte/kar, diabetes type 2 og kreft. Våre data tyder på at diett kan være en effektiv måte å redusere den systemiske inflammasjonen på, og således redusere risikofaktorer for utvikling av de nevnte sykdommer. Det er derfor mulig, at VLCD diett kan brukes som en effektiv måte å redusere denne risikoen hos "friske" overvektige uten underliggende helsetilstander som kan medføre en risiko for komplikasjoner. En slik risiko kan potensielt være en underliggende ustabil plakk. Vi har sett på responser i fullblod ved diett-intervensjon (før/etter). En konklusjon av resultatene foreligger enda ikke, men vi har data som viser at for en større andel av pasientene har en økt koagulasjonsrespons etter slanking. Dette i kombinasjon med en underliggende ustabil plakk kan potensielt øke faren for et større hjerte infarkt/trombose i etterkant av en kalori reduksjon. Vi kjører nå oppfølgingsstudier, og håper vi kan bidra til ny innsikt som kan gi et seleksjonsverktøy for fedmepasienter i forhold til hvilken type fedmebehandling og oppfølgningsregime man bør anbefale/sette inn. Som fremtidig behandling kan man da også for eksempel se for seg at fedmepasienter med underliggende ustabilt plakk, kan stå på komplement inhibitorer gjennom vektreduksjonsbehandling som forebyggende behandling og reduksjon av koagulasjonsresponsen.

2017

Inflammasjon og overvektFedme og fedmerelaterte følgetilstander skaper økt sykelighet. I gruppen av overvektige finner man forhøyet forekomst av metabolsk syndrom, insulin resistens og hjerte/kar sykdom. Bakenforliggende årsaker er knyttet til inflammatoriske prosesser som inngår i både sykdomsutvikling og ved akutte tilstander som ved hjerte infarkt.I dette prosjektet ser vi på endringer i markører for inflammasjon/ateriosklerose/metabolsk syndrom i en gruppe overvektige som er satt på en streng diett med vektreduksjon.Mens det er vanlig å tenke på inflammasjon, metabolisme og utvikling av aterosklerose som uavhengige prosesser finnes det felles bakenforliggende mekanismer. En annen del av prosjektet søker å forstå sammenhenger mellom kolesterolavleiringer (krystallisk kolesterol) og koagulasjon, og således øke forståelsen for kolesterolets rolle ved hjerteinfarkt. Nye sammenhenger og mulige intervensjons punkter er målet med disse studiene. Det har vært forholdsvis stort fokus på leukocytter i fettvev og deres betydning i inflammasjon. Fokus på blodets immunceller (leukocytter) og endringer i overvekt/og eller diett har vært lite. Leukocytter i blod blir tidlig eksponert for næringsstoffer (inklusive sukker, fett) som potensielt kan påvirke deres funksjonalitet. Videre har leukocytter en sentral rolle i utviklingen av aterosklerotiske plakk og utgjør en stor andel av immuneceller i fettvev. I dette prosjektet har vi samlet inn plasma og fullblod fra overvektige deltagere i et diett/vektsreduksjons studie ved regionalt senter for overvekt (St.Olavs hospital). I prosjektet har vi studert leukocytters inflammatoriske overflate sensorer (reseptorer) og deres inflammatoriske mediatorer (cytokiner). Funnene tyder på at diett/vektreduskjon fører til endring av reseptor uttrykket på de hvite blodcellene, noe som kan ha betydning for deres medvirkning til inflammasjon så vell som immun funksjon. Videre har vi funnet at diett/vektreduskjon fører til lavere grad av inflammasjonsfaktorer (cytokiner og noen komplement faktorer) i sirkulasjonen. Postive endringer er også funnet mhp lipidsammensetningen (HDL, LDL, LPS), insulin resistens, hormonene leptin/adiponektin, CRP, og komplement faktorer. Data er nå klare for multivariant analyser, hvor målet er å identifisere ulike mønster av inflammasjons/metabolske markører. Krystallisk kolesterol finnes langs blodåre veggen i aterosklerotiske plakk. Dette er avleiringer av fett og inflammatoriske celler, som utgjør en økt risiko for generering av hjerteinfarkt. Vi har studert krystallisk kolesterol i blod og funnet at det bidrar til koagulasjons aktivering, noe som kan indikere en årsak til trombedannelse i hjerte infarkt. Videre har vi helt nye og meget klare funn som viser at komplement inhibitorer effektivt hindrer kolesterolkrystall indusert koagulasjon. disse funnene tyder sterkt på at en fremtidig ny og effektiv behandling av aterotrombose kan være via komplement inhibitorer. Dette arbeidet er klart submittering til Nature Communication.

2016

Inflammasjon og overvektFedme og fedmerelaterte følgetilstander skaper økt sykelighet. I gruppen av overvektige finner man forhøyet forekomst av metabolsk syndrom, insulin resistens og hjerte/kar sykdom. Bakenforliggende årsaker er knyttet til inflammatoriske prosesser som inngår i både sykdomsutvikling og ved akutte tilstander som ved hjerte infarkt.I dette prosjektet ser vi på endringer i markører for inflammasjon/ateriosklerose/metabolsk syndrom i en gruppe overvektige som er satt på en streng diett/vektreduksjon. Mens det er vanlig å tenke på inflammasjon, metabolisme og utvikling av aterosklerose som uavhengige prosesser finnes det felles bakenforliggende mekanismer. En annen del av prosjektet søker å forstå sammenhenger mellom kolesterolavleiringer (krystallisk kolesterol) og koagulasjon, og således øke forståelsen for kolesterolets rolle ved hjerteinfarkt. Nye sammenhenger og mulige intervensjons punkter er målet med disse studiene. Det har vært forholdsvis stort fokus på leukocytter i fettvev og deres betydning i inflammasjon. Fokus på blodets hvite blodceller (leukocytter) og endringer i overvekt/og eller diett har vært mindre studert. Leukocytter i blod blir tidlig eksponert for næringsstoffer (inklusive sukker, fett) som potensielt kan påvirke deres funksjonalitet. Videre har leukocytter en sentral rolle i utviklingen av aterosklerotiske plakk og utgjør en stor andel av immuneceller i fettvev. I dette prosjektet har vi koblet oss til et diett-studium ved regionalt senter for overvekt (St.Olavs hospital) og studert leukocytters inflammatoriske overflate sensorer (reseptorer) og inflammatoriske mediatorer (cytokiner) ved overvekt og diett. Dette er så satt i sammenheng med endringer av lipider (HDL, LDL, LPS), insulin resistens, hormonene leptin/adiponektin, CRP, og komplement faktorer. Komplement proteiner er potente bidragsytere i inflammasjon og innehar en rolle i metabolisme, prosjektets hoved hypotese er at komplement kan være en felesnevner i inflammasjon og metabolisme. Prosjektet er i en data bearbeidings fase, og foreløpig tyder data på nye sammenhenger mellom lav-gradig inflammasjon i overvektighet. Kort oppsummert tyder data på at en lav-kalori diett kan endre leukocytters reseptor uttrykk med betydning for funksjon. Mer spesifikt ser en lav-kalori diett ut til å påvirke leukocytt reseptorer og cytokin responser med innvirkning fra lipider og komplement. Videre finner vi at enkelte cytokiner kan settes i sammenheng med insulin resistens. Resultatene kan vise seg å ha betydning i utvikling av aterosklerotisk sykdom og kan også indikere at diett kan påvirke førstelinjeforsvaret ved infeksjoner. Krystallisk kolesterol finnes langs blodåre veggen i aterosklerotiske plakk. Dette er avleiringer av fett og inflammatoriske celler, som utgjør en økt risiko for generering av hjerteinfarkt. Vi har studert krystallisk kolesterol i blod og funnet at det bidrar til koagulasjons aktivering, noe som kan indikere en årsak til trombedannelse i hjerte infarkt. Videre har vi også vist at komplement inhibitorer effektivt hindrer kolesterolkrystall indusert koagulasjon. En mulig fremtidig behandling av trombose er derfor via komplement inhibitorer. I diett studien har vi utført tilsvarende studier, og finner at diett fører til en lavere koagulasjonsaktivering. Siden størrelsen på koagulasjonsaktivering kan ha betydning for størrelsen på trombedannelsen, kan et slikt funn tyde på at diett/vektreduksjonogså vil være gunstig for å redusere størrelsen av et infarkt. Resulater fra prosjektene har vært presentert i foredrag (fedmeforskningsdagene (St.Olavs/NTNU) og direkte til studiedeltagere), samt i poster (CEMIR conference) og planlegges nå for publisering, og videre forskningsformidling. Forskningsformidlingen er nærmere spesifisert i "Cristin".

2015

Inflammasjon og overvektFedme og fedmerelaterte følgetilstander skaper økt sykelighet i befolkningen, og i gruppen av overvektige finner man økt forekomst av metabolsk syndrom, diabetes type II og hjerte/kar problemer (ateriosklerose og hjerteinfarkt). En fellesnevner er inflammasjon og endring i inflammatoriske prosesser. Vi søker økt forståelse av disse sammenhengene.I dette prosjektet ser vi på endringer i markører for inflammasjon/ateriosklerose/metabolsk syndrom i en gruppe overvektige som er satt på en streng diett/vektreduksjon. Mens det er vanlig å tenke på inflammasjon, metabolisme og utvikling av ateriosklerose som uavhangige prosesser, er det mye som tyder på at det finnes felles bakenforliggende mekanismer. Målet med denne studien er å forstå mer av disse sammenhengene. En annen del av prosjektet søker å forstå mer om sammenhenger mellom kolesterolavleiringer (krystallisk kolesterol) og koagulasjon, og denne delen av prosjektet er rettet mot å skaffe en økt forståelse for kolesterolets rolle ved ateriosklerose/hjerteinfarkt. I diett/vektreduksjonsstudien høster vi blod fra deltagerne før og etter åtte uker på en lav-kalori pulver diett. Videre tar vi inn blod etter 1 år med oppfølging/kostholdsveiledning. Studiene er delt i tre gruppe på ca 25 deltagere i hver gruppe, hvorav begge kjønn er omtrentlig likt representert. Vi har sett på metabolske og inflammatriske markører i blod (plasma, serum) og på hvite blodceller. Foreløpige data tyder på at en strikt diett kan virke positivt på metabolske parametre (glukose, insulin, c-peptid, leptin, adiponectin, kolesterol), samt på inflammatoriske parametre som også er forbundet med hjerte/kar (crp, cytokiner, komplement faktorer, koagulasjons faktorer, adiponectin). Ved å studere hvite blodceller og "antenner" (reseptorer) som er medvirkende i inflammasjon eller i metabolisme, har vi funnet at vektreduksjonen fører til endret uttrykk på overflaten. Foreløpig data tyder på at de ulike typene av hvite blodceller får et mer ensartet uttrykk av reseptorer etter slanking. Prosjektet er i en databearbeidingsfasen. Krystallisk kolesterol finnes langs blodåre veggen i aterosklerotiske plakk. Dette er avleiringer av fett og inflammatoriske celler, som utgjør en økt risiko for generering av hjerteinfarkt. Vi har studert krystallisk kolesterol i en helblodsmodell og funnet at det bidrar direkte til koagulasjon. Dette betyr at ved et hjerteifarkt, vil det krystallikse kolesterolet som kommer ut i blodbanen bidra til trombedannelse. Vi har videre sett at denne koagulasjonen aktiveres via blodproteiner som kalles komplement, samt en "antenne" på monocytter (en type hvite blodceller) som kalles tissue factor". Vi kan hindre denne koagulasjonsresponsen ved å blokkere enkelte komplement proteiner. Vi har også stimulert blod fra overvektige på diett med krystallisk kolesterol, og ser at koagulasjonsaktivering blir lavere etter vektreduksjon. Siden størrelsen på koagulasjonsaktivering kan ha betydning for størrelsen på trombedannelsen, kan et slikt funn tyde på at diett/vektreduksjon kan ha reduserende effekt på koagulasjonsresponsen.

Deltagere

Anne Mari Aukan Rokstad Prosjektleder
Caroline Saugestad Gravastrand Prosjektdeltaker
Bård Eirik Kulseng Forskningsgruppeleder
Catia Martins Forskningsgruppeleder
Bjørg Steinkjer Prosjektdeltaker
Caroline Gravastrand Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern - Informasjonskapsler