eRapport

Nevroendokrine cellers rolle i karsinogenesen

Prosjekt
Prosjektnummer
46083600
Ansvarlig person
Helge L. Waldum
Institusjon
NTNU, IKM
Prosjektkategori
korttidsprosjekt 2015
Helsekategori
Oral and Gastrointestinal
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2016
Det er velkjent at østrogener og androgener er sentrale i svulstutviklingen i mamma og prostata. Disse hormonene stimulerer veksten av disse organene og disponerer for svulstutvikling. Det er en nær sammenheng melom stimulering av funksjon og vekst (celledeling) og kronisk vekststimulering kan gi svulstdannelse hvilket vi har vist for magesekken.Liv Sagatun har ved siden av klinisk virksomhet hatt fra 20-50 % forskninsstilling dette år. Hun har fullført sine fire arbeider vedrørende hormonal og nervøs regulering av ECL cellens og denne cellens rolle i svulstdannelsen i magesekken samt hvordan antihormonel (antigastrin) behandling medfører tilbakegang av disse svulstene. Hun skriver nå sammen sin avhandling og forventes å levere inn sin grad i juni måned. Patricia Mjønes har fått trykket sitt førstearbeide om den erythropoietin(Epo) produserende celles rolle i karsinogenesen i nyrene. Vi har der kunnet vise at den vanligste form for nyrekanser, klarcellet nyrekanser, er positiv for Epo. Rundt 75 % av all nyrekreft tilhører denne gruppen. Epoekspresjonen forklarer hvorfor en del av disse pasientene utvikler polycytemi ( høy blodprosent). Likheten med hormonproduserende svulster styrkes også av at alle disse svulstene også er positive for den generelle nevroendokrine markøren NSE (nevron spesifikk enolase) og ved enkelte svulster også var positive for den spesifikke nevroendokrine markøren synaptophysin. Dette er helt nye funn og forventes å medføre snarlige endringer i klassifisering av nyrekreft samt forståelsen av klarcellet nyrekreft i særdeleshet. Vi arbeider nå med andre immunohistokjemiske markører med potensielle behandlingsmessige implikasjoner for disse pasientene. Det er samlet inn vev og blod prospektivt fra pasienter med klarcellet nyrekanser med tanke på kvantitering av Epo i blod. Ellers gjøres det en immunohistokjemisk studie der en undersøker spesifisiteten av NSE ved nevroendokrine svulster. Mange har som kjent hevdet at NSE ikke er en spesifikk markør, men vår hypothese er at NSE kan være den mest sensitive markør og kan derved fremstå som uspesifikk. Jeg er meget fornøyd med de funn vi til nå har oppnådd i dette prosjektet da alle våre hypotheser til nå har vist seg å holde. Magekreft har jo vært vårt hovedinteresse område gjennom flere dekader, og Patricia Mjønes har også arbeidet innen det området ved hjelp av immunohistokjemi og in-situ hybridisering av mage- slimhinne,forløpere til magekreft og fullt utviklet magekreft. Spesielt vil jeg her fremheve undersøkelser på gastrin reseptor ved hjelp av begge disse metoder. Vi har kunnet følge hvordan den normale ECL cellen utvikler seg til en dedifferensiert svulstcelle og samtidig taper ekspresjon av reseptor. Likevel er det noen av fullt utviklede ventrikkelkansere.som har beholdt gastrin reseptor og dermed teoretisk skulle kunne behandles med gastrin antagonist som vi tidligere har beskrevet for differensierte nevroendokrine tumores i mageslimhinnen. Jeg vil uttrykke min glede over å kunne veilede en utlært patolog som Patrica Mjønes. Hun kombinerer åpenhet med sunn skeptisime og er en glimrende forsker som NTNU/St.Olav Hospital vil få mye glede av. Jeg vil tilslutt nevne to større "review" artikler som vi nå ved årsskiftet har ferdigstilt: Gastrin and Gastric Cancer. Waldum HL, Sagatun L, Mjønes P. Frontiers in Endocrinology, in press samt: The role of hormones and neuroendocrine cells n tumourigenesis-time for a paradigma shift? HL Waldum, Ø Sørdal, AK Sandvik, BI Gustafsson, P Mjønes, R Fossmark.Arbeidet ser ut til å bli akseptert (2.submissioin) i Hormones and Cancer.
2015
Den rådende teori har vært at svulster utgår fra stamceller (umodne celler). Imidlertid har vi vist at hromonproduserende celler som finnes sprett i det fleste overflater der de regulerer funksjon og vekst, kan dele seg og at de kan gi opphav til svulster av variabel ondartethet. Denne studien fokuserer på disse forhold i magesekken.Gjennom 30 år har vår gruppe arbeidet med studier relatert til regulering av magesekkens syreproduksjon, Vi har kunnet vise at hormonet gastrin som produsereres og frigjøres fra G-cellen som registerer surheten i magesekkens utløpsdel, stimulerer syresekresjonen ved å fremme frigjøringen av signalsubstansen histamin fra ECL cellen ( en celle lokalisert i magesekkens slimhinne i den syreproduserende delen). Histamin stimulerer så parietal cellen til syreproduksjon. Gastrin blir dermed helt sentral i kontrolleen av surheten i magesekken. Magesaftens hovedfunksjon er drap av nedsvelgede mikroorganismer. Samtidig som gastrin stimulerer ECL cellens funksjon, histamin frigjøring, stimulerer den også dene cellen til deling. Dersom syreproduksjonen i magesekken blir redusert ved magekatar (gastritt) eller bruk av syrehemmende medisiner, vil G-cellen registerer for lav syre konsentrasjon og derfor frigjøre mer gastrin. Dette vil føre til en økning i antall ECL celler (hyperplasi). Dersom magesekkens syreproduksjon er vedvarende redusert, vil gastrin konsentrasjonen være kronisk økt med stadig stimulering av ECL cellens celledeling. Dette kan medføre at det oppstår genfeil (mutasjon) i ECL cellen. Disse ECL cellene med genfeil vil fortsatt være påvirkelige av gastrin, og de vil dele seg videre. Etterhvert oppstår det en knute av celler som ved videre vekst vil fortone seg som en liten svulst. Over tid kan det oppstå nye mutasjoner i disse cellene som allerede er forandret. Med tiden vil det da utvikle seg svulster av alle grader av ondartethet. Denne presessen tar lang tid. Eksempelvis er det nylig beskrevet en familie fra Spaniia der beslektede foreldre som begge hadde en ikke erkjent fei i genet for syrepumpen. De barna som arvet denne genfeilen fra begge foreldrene produserte ikker magesyre og utviklet svulster utgående fra ECL cellen ved 30 års alderen. I gjennom 25 år har vår gruppe vist at en betydelig andel av magekreft tilfellen utgår fra ECL cellen. Dette betyr at gastrin må spille en sentral rolle i magekreftutviklingen parallelt til østrogener ved brystkreft og anabole steroider ved kreft i prostata. I Trondheim har vi via tidligere samarbeid med nå avdøde Nobelprisvinner Sir James Black som de første i verden fått tilgang til en gastrinantagonist ( kjemisk forbindelse som blokkerer mottakeren for gastrin) og dermed hi ndrer at gastrin påvirker ECL cellen. Tre av de fem arbeidene som inngår i Liv Sagatuns doktorgradsarbeid omtaler vår erfaring med dette stoffet (netazepide). Ett arbeid relaterer magekreft til økt konsentrasjon av gastrin og det det femte beskriver den nervøse effekten via vagusnerven på ECL cellen. De studier vi har gjort sammen med tidligere arbeider kaster nytt lys over mekanismen for utvikling av magekreft og derigjennom gis det nye muligheter for profylakse og behandling. Gastrinantagonisten netazepide fremstår i denne sammenheng som et lovende stoff.
Vitenskapelige artikler
Waldum HL, Kleveland PM, Sørdal ØF

Helicobacter pylori and gastric acid: an intimate and reciprocal relationship.

Therap Adv Gastroenterol 2016 Nov;9(6):836-844. Epub 2016 aug 23

PMID: 27803738

Boyce M, Moore AR, Sagatun L, Parsons BN, Varro A, Campbell F, Fossmark R, Waldum HL, Pritchard DM

Netazepide, a gastrin/cholecystokinin-2 receptor antagonist, can eradicate gastric neuroendocrine tumours in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis.

Br J Clin Pharmacol 2017 Mar;83(3):466-475. Epub 2016 nov 21

PMID: 27704617

Waldum HL, Martinsen TC

Proton Pump Inhibitors and Dementia Incidence.

JAMA Neurol 2016 Aug 01;73(8):1026.

PMID: 27322028

Sagatun L, Fossmark R, Jianu CS, Qvigstad G, Nordrum IS, Mjønes P, Waldum HL

Follow-up of patients with ECL cell-derived tumours.

Scand J Gastroenterol 2016 Nov;51(11):1398-405. Epub 2016 jun 16

PMID: 27309188

Fossmark R, Calvete O, Mjønes P, Benitez J, Waldum HL

ECL-cell carcinoids and carcinoma in patients homozygous for an inactivating mutation in the gastric H(+) K(+) ATPase alpha subunit.

APMIS 2016 Jul;124(7):561-6. Epub 2016 mai 6

PMID: 27150581

Waldum HL, Hauso Ø, Brenna E, Qvigstad G, Fossmark R

Does long-term profound inhibition of gastric acid secretion increase the risk of ECL cell-derived tumors in man?

Scand J Gastroenterol 2016 Jul;51(7):767-73. Epub 2016 feb 12

PMID: 26872579

Waldum HL

Proton pump inhibitors and gastric cancer.

Tidsskr Nor Laegeforen 2016 Jan 12;136(1):13-4. Epub 2016 jan 12

PMID: 26757651

Grong E, Græslie H, Munkvold B, Arbo IB, Kulseng BE, Waldum HL, Mårvik R

Gastrin Secretion After Bariatric Surgery-Response to a Protein-Rich Mixed Meal Following Roux-En-Y Gastric Bypass and Sleeve Gastrectomy: a Pilot Study in Normoglycemic Women.

Obes Surg 2016 Jul;26(7):1448-56.

PMID: 26613757

Waldum HL, Sørdal ØF

Classification of Epithelial Malignant Tumors-the Differentiation Between Adenocarcinomas and Neuroendocrine Carcinomas: Why Rely on Nonspecific Histochemistry and Dismiss Specific Methods Like Immunohistochemistry and In Situ Hybridization?

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2016 May-Jun;24(5):309-12.

PMID: 26067134

Sagatun Liv et al.

The gastric mucosa 25 years after proximal gastric vagotomy

Scand J Gastroeneterol 2014; 49: 1173-1180

Fossmark R, Sagatun L, Nordrum IS, Sandvik AK, Waldum HL

Hypergastrinemia is associated with adenocarcinoma in the gastric corpus and shorter survival.l

APMIS 2015; 123: 509-514

Sagatun L, Fossmar R, Jianu CS, Qvigstad G, Nordrum IS, Mjønes P, Waldum HLk

Follow-up of pateints with ECL cell derived tumours.

Submitted

Sagatun L, Jianu CS, Mjønes P, Waldum HL, Fossmark R.

Long-term treatment of gastric carcinoids type 1 with gastrin receptor antagonist netazepide

Submitted

Boyce M, Moore AR, Sagatun L, Parsons BN, Varro L, Fossmark R, Waldum HL, Pritchard DM

Netazepide , a gastrin/CCK2 receptor antagonist, can eradicate gastric neuroendocrine tumours

submitted.

Deltagere
  • Helge Waldum Prosjektleder
  • Patricia Gjertrud Mjønes Doktorgradsstipendiat
  • Liv Sagatun Doktorgradsstipendiat
  • Reidar Fossmark Medveileder, biveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler