eRapport

Nevroendokrine cellers rolle i karsinogenesen

Prosjekt
Prosjektnummer
46083601
Ansvarlig person
Helge L. Waldum
Institusjon
NTNU, IKOM
Prosjektkategori
Korttidsprosjekt 2015
Helsekategori
Cancer, Oral and Gastrointestinal
Forskningsaktivitet
2. Aetiology, 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2018 - sluttrapport
Det er fullført to doktorgrader innen prosjektet: Liv Sagatun: Hormones and Neuroendocrine Cells. Role in Gastric tumourigenesis. 2017: 177 og Patricia G. Mjønes: Hormones and Neuroendocrine Cells, Role in Gastric and Renal Tumourigenesis, 2018:111 Prosjektet har videreført et vel 30 årig forskningsprosjekt vedrørende de nevroendokrine cellers rolle i fysiologi og svulstutvikling.Ultimo oktober 2017 fikk vi støtte for vår mangeårige forskning vedrørende bruk av kraftige syrehemmere (10 % av den voksne befolkning bruker slike preparater) i at slike preparater gir økt risiko for utvikling av kreft i magesekken (en studie fra Hong-Kong og en fra Sverige). Samtidig har våre studier vedrørende klassifisering av kreft i magesekken men også i andre organer som nyrene, fått økende "impact" hvilket avspeiler seg i publisering i anerkjente tidsskrift (impact factor på 4 er meget høyt innen patologi). Innbydelse til å skrive et kapittel (Helge Waldum) om "Gastric Hormones" i den autorative boken:Hormonal Signaling in Biology & Medicine,(Academic Press/Elsevier) som er under trykking, samt skrive kapitlet om ECL cellen (Waldum HL, Fossmark R) i: Encyclopedia of Gastroenterology, 2nd Edition CH 65636 (Elsevier) viser at vi etter tiår med kamp nå har fått internasjonal anerkjennelse. Vår fokusering på utgangs cellen for svulster vil gi økt forståelse for svulstutvikling og vil bedre såvel profylakse som behandling av kreft. Det nærmeste i terapi sammenheng basert på vår forskning, er bruk av gastrin antagonister ved magekreft.Vi har vist at gastrinantagonisten netazepid er effektiv ved svulster i magesekken av moderat malignitetsgrad og vi har nylig vist at også vanlig magekreft kan ha reseptor for gastrin og derfor muligens kan påvirkes av samme medikament. Våre studier vedrørende klassifisering av svulster får økende tilslutning på samme måte som forståelsen av at det å fjerne en biologisk funksjon som magesyren, på sikt gir økt sykdomsrisiko. Jeg vil bemerke at det har vært interessant men slitsomt å ha stått alene mot den kompakte majoritet i så mange år. Det største problemet har vært små bevilgninger. Det bærende prinsipp i vår forskning gjennom alle disse årene har vært at at en celle som kan dele seg kan gi svulster,og at det er en nær sammenheng mellom regulering av funksjon og proliferasjon. Videre at overstimulering kan gi svulstutvikling dels ved bare å øke antallet av den bestemte celletypen og dels ved at forsert celledeling disponerer for genfeil(mutasjoner). Disse mutasjonene kan påvirke cellen på mange vis, iberegnet føre til svulstutvikling. Hormonene blir derfor sentrale i svulstutviklingen. Dette har vært kjent for kjønnshormonene (østrogen som gir brystkreft og androgen som disponerer for kreft i prostata). Vi har ført dette videre og vist at ikke bare steroide men også peptid hormoner er viktige i kreftutvikling.Tilstander eller behandlinger som medfører hormonell overstimulering av noen grad vil derfor medføre risiko for svulstutvikling av målcellen. Målcellene kan normalt ha svært langsom celledeling, og selv om muterte celler har noe økt celledeling, vil veksten allikevel være langsom og det kan gå tiår mellom start på den hormonelle overstimulering og klinisk svulstsykdom. Det blir derfor essensielt å gjøre og ta hensyn til resultatene fra dyreforsøk med bruk av dyr med kortere naturlig livslengde der alt går mye raskere enn hos menneske. Farlige bivirkninger vil bli oppdaget alt for sent dersom en krever at de skal vises hos menneske. Et eksempel på dette er svulstene i magesekken som en visste kom etter en tid med kraftig syrehemming hos gnagere, og som nå etter dekaders bruk også er påvist hos menneske. Samlet sett har vi gjort svært betydningsfulle funn og kommet fram til klare konklusjoner. Funnene er ikke populære, hvilket ofte er tilfelle for nye ting. Våre funn har også relevanse for andre organer. Identifisering av utgangscellen for kreft vil gi en mer korrekt svulstklassifisering, øke forståelsen av hvordan kreft oppståt og utvikler seg samt basert på vekstyreguleingen av utgangscellen, gi nye behandlingsmulighter.
2017
Hormoner spiller en langt viktigere rolle i utviklingen av kreft enn tidligere antatt. Kjønnshormonene (østrogener for brystkreft og androgener for kreft i prostata) har lenge vært kjent å være sentrale i svulst utvikling. Våre studier gjennom mer enn 30 år viser at også peptidhormonet gastrin er sentral i utvikling av kreft i magesekken.Alle dyrearter fra bruskfisk og oppover i evolusjonen (utviklingen) produserer syre øverst i mage-tarmkanalen. Magesaftens hovedfunksjon er å drepe nedsvelgede mikroorganismer og dermed hindre at disse infiserer organismen via tarmslimhinnen. Den biologiske betydningen av den sure magesaften gjenspeiles også i at organismen via reguleringsmekanismer gjør hva den kan for å holde surheten i magesaften - normalt er pH mindre enn 4 selv under måltid..Magesaften inneholder ikke bare en sterk syre, men også et enzym, pepsin, som spalter eggehvitestoffer. Magesafrten blir derfor en unik væske med en enstående evne til å drepe mikrorganismer. Men denne sterkt etsende væsken kan også gjøre skade, dels på spiserøret dersom ventil funksjonen mellom magesekk og spiserører av en eller annen grunn er defelkt (refluks øsofagitt) eller i dannelsen av sår i magesekk og tolvfingertarm (ulcus pepticum). Ved disse to tilstander vil plagene bli borte og slimhinnen tilhele dersom syren blir tatt vekk. Det er bakgrunnen for bruk av syrehemmere ved disse sykdommene. Men manglende syre i magesekken blir registrert av G-cellene som produserer gastrin og som dermed frigjør mer av dette hormonet for å stimulere syreproduksjonen og dermed gjennskap et surt innhold. Parallelt til stimuleringen av funksjonen, stimuleres også gastrin sin målceller, ECL cellen , til celledeling og dermed økt antall. På sikt vil dette føre til økt risiko for svulstdannnelse og urvikling av magekreft. To store epidemiologiske studier bekreftet at kraftig syrehemming på sikt gir økt risiko for magekreft. Kreft er som regel en sykdom som rammer eldre som uttrykk for at kreft utvikler seg via stadier og som ofte tar lang tid. Erfaringer med medikamenter vil ikke oppdage dette før etter lang tid dersom en kun stoler på klinisker studier, og ikek tar hensyn til dyre ekeperimentelle arbeider. Såkalt "evidence based" medisin er altså ikek til å stole på hva gjelder bivirkninger som kommer etter mange ti-år. Samtidig gir våre studier nyttig og nye forståelse av svulstutvikling med relevans til andre organer, ikke mist har vi fokusert på hvilken celle somm er utgangspunktet for svulsten. Viten om denne cellens vekstregulering er avgjørende for forståelse av kreft utvikling og gir samtidig muligheter for behandling, for eksempel finnes det en gastrin antagonist som motvirker gastrins effekter som sannsynligvis innen nær framtid vil ble tilgjengelig for klinsiek studier..
Vitenskapelige artikler
Mjønes P, Nordrum IS, Sørdal Ø, Sagatun L, Fossmark R, Sandvik A, Waldum HL

Expression of the Cholecystokinin-B Receptor in Neoplastic Gastric Cells.

Horm Cancer 2018 02;9(1):40-54. Epub 2017 okt 4

PMID: 28980157

Waldum HL, Fossmark R

Proton pump inhibitors and gastric cancer: a long expected side effect finally reported also in man.

Gut 2018 01;67(1):199-200. Epub 2017 nov 20

PMID: 29158236

Waldum HL, Sørdal Ø, Fossmark R

Proton pump inhibitors (PPIs) may cause gastric cancer - clinical consequences.

Scand J Gastroenterol 2018 06;53(6):639-642. Epub 2018 mai 31

PMID: 29852782

Waldum HL

Editorial: proton pump inhibitors (PPIs) and primary liver cancer.

Aliment Pharmacol Ther 2018 Aug;48(3):380-381.

PMID: 29998498

Waldum HL, Fossmark R

Types of Gastric Carcinomas.

Int J Mol Sci 2018 Dec 18;19(12). Epub 2018 des 18

PMID: 30567376

Mjønes P, Sagatun L, Nordrum IS, Waldum HL

Neuron-Specific Enolase as an Immunohistochemical Marker Is Better Than Its Reputation.

J Histochem Cytochem 2017 Dec;65(12):687-703. Epub 2017 okt 3

PMID: 28972818

Vange P, Bruland T, Doseth B, Fossmark R, Sousa MML, Beisvag V, Sørdal Ø, Qvigstad G, Waldum HL, Sandvik AK, Bakke I

The cytoprotective protein clusterin is overexpressed in hypergastrinemic rodent models of oxyntic preneoplasia and promotes gastric cancer cell survival.

PLoS One 2017;12(9):e0184514. Epub 2017 sep 13

PMID: 28902909

Waldum HL, Björnsson ES, Brenna E

Chronic cholestatic liver diseases.

Scand J Gastroenterol 2017 Jun - Jul;52(6-7):788. Epub 2017 feb 28

PMID: 28276829

Waldum HL, Sagatun L, Mjønes P

Gastrin and Gastric Cancer.

Front Endocrinol (Lausanne) 2017;8():1. Epub 2017 jan 17

PMID: 28144230

Boyce M, Moore AR, Sagatun L, Parsons BN, Varro A, Campbell F, Fossmark R, Waldum HL, Pritchard DM

Netazepide, a gastrin/cholecystokinin-2 receptor antagonist, can eradicate gastric neuroendocrine tumours in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis.

Br J Clin Pharmacol 2017 Mar;83(3):466-475. Epub 2016 nov 21

PMID: 27704617

Doktorgrader
Patricia Gjertrud Mjønes

Hormones and Neuroendocrine cells,Role in gastric and renal tumourigenesis

Disputert:
april 2018
Hovedveileder:
Helge L. Waldum
Liv Sagatun

Hormones and Neuroendocrine Cells. Role in Gastric Tumourigenesis

Disputert:
juni 2017
Hovedveileder:
Helge L. Waldum
Deltagere
  • Patricia Gjertrud Mjønes Doktorgradsstipendiat
  • Liv Sagatun Doktorgradsstipendiat
  • Helge Lyder Waldum Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler