eRapport

Humant Parechovirus: En årsak til luftveisinfeksjon hos barn?

Prosjekt
Prosjektnummer
90011500
Ansvarlig person
Lars Høsøien Skanke
Institusjon
NTNU, MH-fakultetet, Institutt for klinisk og molekylær medisin
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Infection, Respiratory
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2021 - sluttrapport
Parechovirus A (PeV-A) er et lite virus som ofte påvises i luftveiene hos barn. Dette prosjektet har hatt som mål å kartlegge forekomsten av viruset hos barn som blir henvist til sykehus med luftveissymptomer. En har også ønsket å se på hvilke kliniske symptomer barn kan utvikle som følge av infeksjon med PeV-A. Under registreringen av luftveissyke barn, har vi også sett nærmere på spedbarn som har blitt syke av PeV-A. Disse kan i noen tilfeller utvikle helt andre symptomer på virussykdom som for eksempel betennelse i sentralnervesystemet, redusert sirkulasjon, apati og, i noen tilfeller, kramper. Vi har registrert og tatt neseprøver av like over 3500 henviste barn med luftveissykdom i perioden 2006 til 2016. Nesten 9% av disse (323) hadde PeV A i neseprøven. Kun 16 av de 323 positive PeV A-prøvene hadde viruset alene. De resterende hadde andre virus i tillegg. Vi har også tatt neseprøver av friske barn som ble lagt i narkose i forbindelse med planlagte kirurgiske inngrep. Vi har også tatt prøve fra både luftveier og spinalvæske hos spedbarn med tegn til alvorlig infeksjon og identifisert 16 spedbarn som ble alvorlig syke av PeV-A. Vi har inkludert materiale fra en tidligere studie hvor vi så på forekomst av virus i barnehager (Moe N, et al. Respiratory Virus Detection and Clinical Diagnosis in Children Attending Day Care. PLoS One 2016; 11:e0159196.). Når det gjelder luftveissykdom forårsaket av PeV-A, har vi flere viktige funn. Vi påviser PeV-A like hyppig blant barn med luftveisinfeksjon (LVI) som hos friske barn. Når vi har sammenlignet gruppene finner vi ingen klar sammenheng mellom å ha PeV-A og å være luftveissyk. Dette gjelder imidlertid for det samlete materialet. Hvis vi ser på de barna som hadde PeV-A som eneste virus, så har disse oftere øvre luftveisinfeksjon enn nedre luftveisinfeksjon. Generelt er det nedre luftveisinfeksjon som dominerer blant barn som henvises til sykehus. Videre har vi også analysert kliniske data fra barn i en barnehage. Her fant vi 10 barn som hadde PeV-A som eneste virus og 8 av disse var tydelig forkjølet. Det tegner seg altså et bilde av at LVI med PeV-A kanskje ikke fører til så mange sykehusinnleggelser hos barn, men at det kan gi vanlig forkjølelse. Vi har også undersøkt hvorvidt PeV-A kan gi mer utpreget sykdom hos barn som innlegges med andre virusinfeksjoner. Vi har her undersøkt sykehusforløpet hos barn som ble innlagt med bronkiolitt forårsaket av RS-virus eller humant rhinovirus. Igjen klarer ikke statistiske undersøkelse å vise noen forskjell i alvorlighetsgrad blant disse barna avhengig om de har PeV-A eller ikke. Vi finner altså som hovedkonklusjon at PeV-A hovedsakelig gir en mild form for luftveisinfeksjon som kun i noen tilfeller gir behov for vurdering på en barneavdeling. Når vi undersøker de 16 spedbarna med alvorlig sykdom, er situasjonen en helt annen. Nesten alle var under 3 måneder gamle. Nesten alle hadde kun PeV-A og ingen andre virus. Videre undersøkelser av selve viruset viser at så godt som alle hadde PeV-A type 3. Hos barn med LVI er det type 1 og 6 som dominerer. Hos 8 av spedbarna ble PeV-A også påvist i spinalvæske. Symptombildet blant disse barna var ulikt, men alle viste tegn til systemisk sykdom og noen ble også behandlet på intensivavdeling. De hyppigste symptomene var feber, irritabilitet, utslett, redusert matinntak og utspilt abdomen/magesmerter. Prognosen for denne tilstanden har overveiende vært god. Det har imidlertid vært diskutert om en slik infeksjon i sentralnervesystemet kan gi utfordringer på sikt, men dette ligger utenfor dette prosjektets rammer. Oppsummert: PeV-A som oftest gir mild luftveisinfeksjon hos barn, gjerne øvre luftveisinfeksjon. Barn under 3 måneder kan imidlertid utvikle et alvorlig sykdomsbilde med funn av PeV-A i spinalvæske og behov for intensivbehandling. Testing av PeV-A bør inngå som standard i utredning av barn med akutt febersykdom både i luftveisprøver og prøver fra spinalvæske, særlig hos spedbarn. PeV-A i luftveier hos barn i barnehage- og skolealder vil som regel gi milde symptomer. Blant innlagte barn vil påvisning av PeV-A vanligvis ikke ha stor betydning for sykdomsforløpet, dog unntak kan forekomme. Hvor mange barn som årlig oppsøker helsehjelp i primærhelsetjenesten grunnet infeksjon med PeV-A, har vi ikke materiale til å beskrive, men det er grunn til å tro at PeV-A er en vanlig årsak til feber og forkjølelse hos barn. Blant barn under 3 måneders alder er PeV-A en viktig årsak til systemisk infeksjon og betennelse i sentralnervesystemet. PeV-A bør derfor inngå som standard i diagnostiske paneler for luftveis- og spinalvæskeanalyser.
2020
Humant Parechovirus, som nylig er omdøpt Parechovirus A, er et lite virus som ofte påvises hos barn. Påvisningen av virus gjøres med PCR-teknikk og slike prøver tas oftest på sykehus. Vi studerer forekomsten av Parechovirus A hos barn som henvises til barneklinikken med luftveisinfeksjon og undersøker hvilken rolle Parechovirus A spiller.Parechovirus A (PeV A) har vært kjent i flere år. Særlig i de seneste år er det vist at viruset kan utløse alvorlig sykdom hos nyfødte med tegn til hjernebetennelse (encefalitt) og påvirket sirkulasjon. Hvorvidt viruset utløser luftveisinfeksjon er mer usikkert og mindre studert. Et problem er at PeV A nesten alltid opptrer sammen med andre virus i prøver fra nese/svelg. Hvordan kan en da vite hvilket virus som forårsaker sykdom? I dette prosjektet har vi studert forekomst av PeV A hos barn som ble henvist til Barne- og Ungdomsklinikken ved St.Olavs hospital. Den første artikkelen er under publisering. Vi har registrert og tatt neseprøver av like over 3500 henviste barn med luftveissykdom i perioden 2006 til 2016. Nesten 9% av disse (323) hadde PeV A i neseprøven. Kun 16 av de 323 positive PeV A-prøvene hadde viruset alene. De resterende hadde andre virus i tillegg. I tillegg til barn med luftveissykdom har vi også tatt neseprøver av friske barn som ble lagt i narkose i forbindelse med planlagte kirurgiske inngrep. Når vi sammenligner disse gruppene finner vi at også de friske barna har PeV A like ofte som de syke. De statistiske analysene vi har gjort, påviser ingen klar sammenheng mellom å ha PeV A og det å være syk. Er det da slik at PeV A kun er et tilfeldig funn? Hvis en differensierer ulike typer luftveisinfeksjoner som f.eks øvre- og nedre luftveisinfeksjoner, er det likevel noen forskjeller. Vi finner at de barna som har PeV A som eneste virus, oftere har øvre luftveisinfeksjon (f.eks. halsbetennelse). Hos flere av de barna som kun har PeV A i neseprøven, finner vi heller ingen annen god forklaring på hvorfor de er syke. Vi kan derfor anta at det faktisk er noen få barn som henvises til Barne- og Ungdomsklinikken grunnet infeksjon med PeV A. Så langt har vi kun studert barn som henvises til sykehus. Vi må imidlertid huske at de fleste barn som har luftveisinfeksjon er hjemme og ikke trenger tilsyn eller behandling på sykehus. Vi har derfor utvidet dette prosjektets horisont noe og inkludert materiale fra en tidligere studie hvor vi så på forekomst av virus i barnehager (Moe N, et al. Respiratory Virus Detection and Clinical Diagnosis in Children Attending Day Care. PLoS One 2016; 11:e0159196.). Blant disse barna, som var friske nok til å være i barnehagen, var det flere som hadde PeV A i neseprøven. Samtidig hadde de milde tegn til luftveisinfeksjon. I dette prosjektets andre artikkel undersøker vi videre hvordan en infeksjon med PeV A arter seg hos barn i barnehage. Vi ser også nærmere på sammensetningen av virus hos barn på sykehus. Et spørsmål vi vil forsøke å svare på er om barn med kjente sykdommer som f.eks. bronkiolitt med RS-virus blir sykere av å ha PeV A i tillegg? Videre har vi også identifisert 13 spedbarn med positiv test på PeV A og samtidig symptomer på hjernebetennelse. Til sammen vil dette både gi ny informasjon om betydningen av PeV A hos innlagte barn og ny viten om PeV A hos barn med mild sykdom som kan være i barnehagen.
2019
Parechovirus A er et lite virus som ofte påvises hos mennesker, særlig hos barn. En kan finne det i både slimprøve fra nese og i avføringsprøver, men underlig nok hos både friske og syke barn. Dette prosjektet undersøker om en faktisk blir syk av Parechovirus A.Parechovirus er har vært kjent helt siden 50-tallet, først under navnet Echovirus og senere Parechovirus. I og med at viruset er påvist i slimprøver fra nese, avføring, blod og spinalvæske hos syke har det vært knyttet til ulike sykdommer. Senere forskning har imidlertid påvist Parechovirus også hos mange friske, særlig i avføringsprøver og neseprøver fra barn. Dette prosjektet har som hovedmål å undersøke om Parechovirus kan gi luftveisinfeksjon hos barn, eller om det bare er et virus som befinner seg i barns luftveier som en "tilskuer". I prosjektet inkluderte vi syke barn som ble henvist med akutt luftveisinfeksjon og friske barn som ble innlagt til planlagte kirurgiske inngrep. Alle undersøkelsene ble utført mellom 2006 og 2016. Alle deltagerne fikk tatt neseprøve til viruspåvirkning og barna som ble henvist med luftveisinfeksjon ble undersøkt og behandlet av barnelege på vanlig måte. Disse undersøkelsene har gitt oss mange interessante resultater og viktig kunnskap om flere ulike virus. Når det gjelder Parechovirus A, så finner vi dette like hyppig i luftveiene hos friske barn som hos syke. Hos de syke barna som har Parechovirus A finner vi i tillegg nesten alltid ett annet virus som vi allerede vet gir luftveisinfeksjon. Det er derfor nærliggende å tro at viruset kun er en uskyldig tilskuer og ikke er utløser av luftveisinfeksjon. Når en imidlertid ser nærmere på dataene, finner vi en liten gruppe syke barn som kun har Parechovirus A i neseprøven. Disse barna har også oftere øvre luftveisinfeksjon (halsbetennelse) enn nedre luftveisinfeksjon (bronkitt, lungebetennelse). Hos barn som har påvist andre virus er dette ofte motsatt. Det virker derfor som om Parechovirus A faktisk kan utløse en mild, øvre luftveisinfeksjon. Det synes også tydelig at Parechovirus A ikke utløser mer alvorlig sykdom slik en kjenner det fra blandt annet RS-virus og Influensa. Disse resultatene er nå under publisering.
2018
Kan Humant Parechovirus være årsak til luftveisinfeksjoner hos barn? Hvorfor finner vi dette viruset like ofte hos friske barn som hos barn med luftveissykdom?Dette prosjektet har nå pågått i noen år. I prosjektet ser jeg nærmere på forholdet mellom Humant Parechovirus og luftveissykdom. Med andre ord: Kan dette viruset utløse en luftveisinfeksjon. I utgangspunktet kan en tenke seg at dette er lett å besvare. Vi kan ta en neseprøve fra syke barn for å se om vi finner viruset. Det er akkurat det vi har gjort i dette prosjektet. Imidlertid er det flere forhold som skaper problemer og usikkerhet. De to kanskje viktigste problemene er funn av flere virus og funn av virus hos friske. Når det gjelder funn av flere virus forholder det seg slik at vi som regel ikke finner bare Parechovirus i neseprøvene fra syke barn. De andre virusene vi finner er ofte RS-virus, influensavirus eller andre virus som vi allerede vet at barn får luftveisinfeksjon av. Hva betyr det da at vi også finner Parechovirus? Dette er kanskje kjernen i hele prosjektet. Hvordan skal vi kunne vite at det er nettopp Parechovirus som gjør barna syke og ikke influensaviruset som vi fant i samme prøve? For å finne svar på spørsmålet må vi se på flere syke barn under ett. Sammenligne alle som hadde Parechovirus med hverandre ut i fra hvilke andre virus vi fant i prøvene. Det er også noen barn som er syke og kun har Parechovirus i neseprøven. Det er ikke mange, men viktige å studere for å forstå infeksjonen. Dette arbeidet krever både omfattende statistiske analyser og ikke minst tolkning av resultatene basert på klinisk erfaring. Arbeidet er nå godt i gang og utkast til de fleste tabellene som skal inngå i forskningspublikasjonene er ferdige. Det andre forholdet som kan virke forvirrende er at vi også finner Parechovirus hos friske barn. Som beskrevet i den forrige rapporten om dette prosjektet, har vi ikke bare tatt neseprøve av syke barn som blir undersøkt på Barneklinikken. Vi har også gjort den samme analysen ved å ta neseprøve hos friske barn som blir innlagt til planlagte operasjoner. I og med at prøven er ubehagelig å ta, er dette en fordel fordi den kan tas når barna er lagt i narkose. I prøvene fra friske barn ser vi at Parechoviruset finnes like ofte som hos de barna som har luftveisinfeksjon. I noen aldersgrupper finner vi til og med viruset noe hyppigere enn hos syke. For å forstå mer, må data fra denne gruppen studeres nøye. Hvordan er aldersfordeling? Hadde noen likevel en mild forkjølelse? Arbeidet med prosjektet har i det siste året hatt en bra fremgang. I forrige rapport beskrev jeg problemet med å analysere de ulike genotypene av viruset. Dette er nå løst og analysene er gjennomførte. Det vil si at i tillegg til å ha gode kliniske data som beskriver hvilke symptomer de syke barna hadde og analysene fra friske barn, har jeg nå også data som forteller hvilke undergrupper av viruset som er tilstede i de enkelte prøvene. Planen er å ferdigstille en artikkel som kan gi ny og konkret kunnskap om Humant Parechovirus i løpet av våren.
2017
Kan Humant Parechovirus være årsak til luftveisinfeksjon hos barn? Hvorfor finner vi dette viruset like ofte hos friske barn som hos barn med luftveissykdom?Målet med PhD-prosjekt er å finne ut om Humant Parechovirus kan gi luftveisinfeksjon hos barn. Humant parechovirus ser ut til å forekomme nokså hyppig i luftveisprøver hos barn, så det ville være et framskritt hvis vi kan avklare det. Viruset tilhører picornavirusfamilien, en slekt som inneholder flere humanpatogene virus som hepatitt A virus, enterovirus og rhinovirus. Det er funnet to species, Humant Parechovirus (HPeV) og Ljungan virus. HPeV ble første gang isolert i 1956 og klassifisert som enterovirus under navnene Echovirus 22 og Echovirus 23. I 1999 ble viruset imidlertid reklassifisert med bakgrunn i ulik genorganisering, struktur og replikasjonsmåte som egen species HPeV. HPeV er et non-enveloped virus med enkelttrådet RNA og positiv polaritet. Genomet koder for tre kapsidproteiner (VP0, VP3 og VP1) og to nonstrukturelle proteiner (P2 og P3 inkludert viral RNA-polymerase). Kapsidproteinet VP1 er viktig for virusets evne til å invadere en celle. De ulike grenene av HPeV bestemmes ut i fra dette proteinets struktur. HPeV synes å smitte fekalt-oralt og via luftveiene. Utskillelse av viruset er lite undersøkt. Viruset kan skilles ut gjennom luftveiene, men vi vet ikke hvor lenge. Gjennom avføring kan viruset skilles ut i flere måneder etter infeksjon. Det er etter hvert isolert til sammen 16 grener av viruset (HPeV 1-16). Det er hovedsakelig publisert studier om HPeV 1-3 mens bare få tilfelle av HPeV 4-16 har blitt identifisert. Det er påvist HPeV hos mennesker i hele verden. I vår prospektive biobank kohorte har vi påvist HPeV i nasofarynkssekret hos 212 barn, tilsvarende 6,5 % av 3381 barn innlagt med LVI og 67 tilsvarende 11,6 % av våre kontroller. Vi har videre funnet minst et annet virus enn HPeV i mer enn halvparten av prøvene både fra luftveissyke og kontroller. I et annet CAIR-prosjekt fant vi nylig 20 HPeV-tilfeller blant 101 barnehagebarn (manuskript under utarbeidelse). Våre data i luftveisprosjektet med både en stor gruppe syke barn, en kontrollgruppe og detaljerte kliniske og virologiske data gir oss unike muligheter for å teste denne hypotese: er HPeV en årsak til LVI hos barn? Det siste året har jeg, foruten å gjennomføre kursutdannelse i PhD-løpet, arbeidet med å genotype de ulike isolatene i nasofarynksprøver. Dette har vist seg å være vanskelig i praksis. Nasofarynksprøvene består av aspirat fra nese/svelg hos barn med luftveissykdom og inneholder store mengder arvemateriale. Både barnets eget DNA og DNA/RNA fra virus og bakterier befinner seg i prøvene. Dette har vist seg å gi utfordringer når det gjelder å påvise akkurat det arvematerialet vi er ute etter. En pålitelig metode for å få gjennomført dette er likevel under utprøving nå og forhåpentligvis kan denne delen av prosjektet fullføres i løpet av et halvt år. Første artikkel i prosjektet er planlagt skrevet i samme tidsrom.
Vitenskapelige artikler
Skanke LH, Lysvand H, Heimdal I, Moe N, Krokstad S, Christensen A, Risnes K, Nordbø SA, Døllner H

Parechovirus A in Hospitalized Children With Respiratory Tract Infections: A 10-Year-Long Study From Norway.

J Pediatric Infect Dis Soc 2021 Aug 14;10(6):722-729.

PMID: 33899922 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Skanke, Lars Høsøien. Lysvand, Hilde. Heimdal, Inger. Moe, Nina. Krokstad, Sidsel. Christensen, Andreas. Risnes, Kari. Nordbø, Svein Arne. Døllner, Henrik

Parechovirus A in Hospitalized Children with Respiratory Tract Infections: A Ten-year-long Study from Norway

Akseptert, avventer publikasjon i: Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, 2021

Deltagere
  • Kari Ravndal Risnes Medveileder, biveileder
  • Lars Høsøien Skanke Doktorgradsstipendiat
  • Henrik Døllner Hovedveileder
  • Svein Arne Nordbø Medveileder, biveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler