Proteindegradering som agrepspunkt for persontilpasset behandling av myelomatose

Myelomatose er en uhelbredelig kreftform som skyldes akkumulering av maligne plasmaceller i beinmargen som produserer immunforsvarets antistoffer (immunglobuliner). Som et biprodukt av denne produksjonen blir det også laget store mengder feilfoldede antistoffproteiner som akkumulerer inne i cellene. Dette påvirker cellens funksjon og fører til celledød. Myelomceller er derfor svært avhengig av en velfungerende proteinkvalitetskontroll for å håndtere dette. Derfor er både proteasomal og autofagisk degradering essensielle prosesser for å håndtere feilfoldede proteiner inne i cellene. De siste tiårene er nye og bedre medikamenter slik som såkalte proteasomhemmere, som Bortezomib og Carfilzomib, blitt tatt i bruk i behandling av myelomatose. Til tross for at disse har vist gode kliniske resultater i behandling av myelomatose så er virkemåten fremdeles ukjent, og dessverre utvikler de fleste myelomatosepasientene resistens til denne behandlingen over tid. Resistensutvikling mot disse medikamentene et stort og uløst klinisk problem. Gjennom tildeling til dette prosjektet har vi bidratt i forståelsen av virkemåten av disse proteasomhemmerne der vi viser at oksidativt stress ser ut til å være viktig for virkningsmekanismen til Bortezomib, mens autofagi spiller en rolle for effekten av Carfilzomib. Dette arbeidet har resultert i to publikasjoner (Starheim et al, Blood Cancer Journal, 2016; Baranowska et al, Oncotarget, 2016). Videre viste disse prekliniske studiene at en kombinasjonsbehandling med to typer hemmere av proteinnedbrytning, proteasomhemmeren Carfilzomib og autofagihemmeren Hydroxychloroquine (HCQ), ga økt kreftcelledød hos myelomceller, og at HCQ reverserte resistens til Carfilzomib i myelomceller. Disse svært interessante funnene dannet grunnlaget for et nå godkjent klinisk fase I studie ved St. Olavs Hospital hvor kombinasjonsbehandling med proteasomhemmer (Carfilzomib) og autofagihemmer (Hydroxychloroquine, HCQ) skal undersøkes. En annen svært uheldig og alvorlig tilstand hos mange myelomatosepasienter er nyresvikt. Dette skyldes opphopning av frie immunglobulin lettkjeder i nyrene. Denne tildelingen har gjort det mulig å undersøke om myelomceller kan frigi feilfoldede antistoff som en ny form for overlevingsmekanisme som kan bidra i resistensutvikling til proteasomhemmere brukt i dagens behandlingsregime. Vi har flere spennende funn som tyder på at proteinaggregater og frie immunglobulin lettkjeder frigjøres fra celler med nøytraliserte lysosomer. Dette kan være en ny og fundamental oppdagelse som kan forklare hvordan intracellulære aggregater akkumulerer utenfor cellene ved ulike sykdommer, som f.eks Alzheimers og andre neurodegenerative sykdommer. Disse funnene er planlagt inkludert i et manuskript som vil bli sendt inn til vurdering i fagfellevurdert tidsskrift. Med bedre forståelse av mekanismene involvert i virkningsmåtene til de ulike PI og resistensutvikling vil vi bedre behandlingen av myelomatose, både gjennom nye medikamenter og ved ulike kombinasjoner av medikamenter som kan overkomme resistens. I tillegg vil vi få økt forståelse for hvilke pasienter som vil respondere til hvilken behandlingsstrategi. Dette vil kunne føre til en mer effektiv og persontilpasset behandling som vil kunne redusere bivirkningene til denne pasientgruppen. Prosjektet har, sammen med andre pågående prosjekter ved Senter for myelomforskning, dannet grunnlaget for utarbeidelse og igangsetting av et klinisk fase I studie ved St. Olavs Hospital hvor kombinasjonsbehandling med proteasomhemmer (Carfilzomib) og autofagihemmer (Hydroxychloroquine, HCQ) skal undersøkes.