Getting to the root cause of Alzheimer’s disease – tracing molecular events in cell populations during disease progression in mouse models of autophagy and Alzheimer’s disease

Hovedmålet med prosjektet var å finne tidlige molekylære hendelser i arvelig Alzheimers sykdom. Vi har brukt en musemodell av Alzheimers der vi følger uttrykk av gener over tid i hver celletype i det området av hjernen der Alzheimers oppstår. Vi har undersøkt hvorfor cellene i lag 2 i entorhinal cortex er så sårbare for Alzheimers sykdom, og hvilke molekylære prosesser som skjer tidlig i sykdomsutviklingen. Siden det er vanskelig å undersøke dette i menneske, har vi brukt en musemodell der APP og PSEN1 genene er introdusert med mutasjoner som finnes i arvelig Alzheimers sykdom. De ulike cellene i hjernen bidrar til utvikling av Alzheimers sykdom på hver sin måte. For å finne ut hva som skjer i hver hjernecelle, har vi brukt en metode som måler genuttrykk i hver enkelt celle i hjernen til en vanlig mus sammenliknet med hjernen til Alzheimers musemodellen. Vi har gjort flere slike målinger på forskjellige tidspunkt i museutviklingen for å se hva som skjer etterhvert som det hoper seg opp amyloid. Vi har målt genuttrykk på flere tidspunkt, og analysen vår viser at det finnes cellespesifikke forskjeller flere uker før dannelse av amyloidplakk. De fleste av genene som viser ulikt uttrykk mellom Alzheimers musene og vanlige mus viser også ulikt uttrykk mellom de to delene av entorhinal cortex. Vi ser nå nærmere på disse genene i andre arter for å bekrefte funnene våre og for å finne ut om disse genene spiller en rolle i sårbarheten cellene i entorhinal cortex viser i Alzheimers. Prosjektet har vært med og etablert enkeltsellesekvensering som en del av den felles infrastrukturen for genomikk-sekvensering ved St. Olavs og NTNU («Genomics core facility»). Denne teknologien har nå blitt tatt i bruk i andre forskningsprosjekt i regionen for å blant annet utvikle mer avanserte og presise diagnosemetoder.