eRapport

Ultrasound-enhanced delivery of chemotherapeutic drugs to cancer patients

Prosjekt
Prosjektnummer
90197400
Ansvarlig person
Ruth Catharina de Lange Davies
Institusjon
NTNU, NV-fakultetet, Institutt for fysikk
Prosjektkategori
Flerårig prosjekt
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2023 - sluttrapport
Et problem ved kjemoterapi er at bare en liten andel av cellegiften akkumuleres i svulster, og høye doser fører til bivirkninger. En målrettet levering av cellegift er nødvendig. Ultralyd i kombinasjon med mikrobobler øker opptaket av cellegift i svulster og reduserer veksten av svulsten. Dette er vist både i svulster i mus og i noen få kliniske studier. Mekanismen er at mikrobobler som sirkulerer i blodet vibrerer når de eksponeres for ultralyd. Vibrasjonene danner biomekaniske effekter på blodåreveggen som gjør det lettere for legemidler å trenge inn i kreftvevet. Målet med vårt prosjekt ved St. Olavs hospital var å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket av cellegift i svulster behandlet med mikrobobler og ultralyd. To kliniske studier er gjennomført og avsluttet. Studien «Ultralydforsterket opptak av kjemoterapi hos pasienter med levermetastaser» inkluderte pasienter med kolorektalkreft og levermetastaser. Pasientene fikk standard kjemoterapi og mikrobobler injisert intravenøst. En metastase ble behandlet med ultralyd og en annen metastase var ubehandlet kontroll. Volumet av metastasene ble målt med CT før og etter behandling. 17 pasienter ble inkludert. Det var stor variasjon i behandlingseffekten idet noen metastaser fortsatte å vokse, mens volumet av andre ble redusert. Vi kunne derfor ikke påvise terapeutisk effekt. Ingen bivirkninger av behandlingen med ultralyd og mikrobobler ble påvist, og vi viste at behandlingen var praktisk gjennomførbar. Prosjektet har gitt verdifull erfaring som vil bli brukt i lignende studier. Studien ble publisert i Ultrasound in Medicine and Biology i 2023. I den kliniske studien «Ultralydforsterket opptak av kjemoterapi hos pasienter med inoperabel pankreaskreft» ble 20 pasienter inkludert. Halvparten av pasientene fikk bare kjemoterapi, den andre halvparten fikk kjemoterapi pluss ultralyd og mikrobobler. En ny to-frekvent ultralydtransduser utviklet for å kunne gi terapeutiske pulser ved lav frekvens og samtidig avbilde svulsten med høy frekvens ble benyttet. Dermed kunne en kontrollere at behandlingen ble gitt på riktig sted. Også i denne studien var det stor variasjon i den terapeutiske responsen, og ingen effekt med hensyn til størrelse av svulsten eller overlevelse hos pasientene som mottok ultralyd og mikrobobler kunne påvises. Studien viser at behandlingen er trygg med angitte ultralydparametre. I januar 2024 ble manuskriptet sendt til tidsskriftet Ultrasound in Medicine and Biology. De kliniske studiene er to av få publiserte kliniske studier der ultralyd og mikrobobler benyttes for å forbedre leveringen av legemidler. Studiene har bidratt med verdifull erfaring både når det gjelder praktisk gjennomføring, inklusjon og tidsskjema for å kombinere ultralydbehandling og kjemoterapi, og for valg av optimale ultralydparametre og utvikling av ultralydtransduser. I de kliniske studiene kunne vi ikke ta ut kreftvev og måle opptaket av cellegift i svulstene. Det ble derfor utført forsøk i mus med svulster i pancreas. Studien brukte kommersielt tilgjengelige mikrobobler kombinert med cellegift etter dagens retningslinjer for behandling av pankreaskreft hos mennesker. Det ble vist at ultralyd og mikrobobler økte opptaket av cellegift, men ingen endring i veksten av svulsten ble påvist. Studien ga økt kunnskap om og erfaring med bruk av ortotopisk svulstmodell i forskning på pankreaskreft. En viktig erfaring er også bruk av ulike ultralydparametre i kombinasjon med kjemoterapi. Erfaringene vi har høstet gjennom de ulike deler av prosjektet danner grunnlaget for videre studier, både kliniske og prekliniske. Prosjektet har bidratt til økt samarbeid mellom klinikk, radiologi og teknologi innen medisinsk avbildning. Dette har lagt et grunnlag for videre samarbeid både nasjonalt og internasjonalt. Det er avgjørende å inkludere mange pasienter for å kunne påvise terapeutiske effekter. Nye studier bør derfor inkludere flere sykehus, nasjonalt og internasjonalt. En hovedutfordring ved bruk av kjemoterapi i kreftbehandling er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten. Det er derfor behov for å utvikle metoder for mer effektiv levering av cellegift. Målet med vårt prosjekt ved St. Olavs hospital var å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket og bedre distribusjonen av cellegift i svulster. Dersom vi kan vise at ultralyd rettet mot svulster i kombinasjon med mikrobobler kan øke opptaket og gi en bedre distribusjon av cellegift i svulster, vil dette være av stor klinisk betydning. Det vil bidra til en bedre terapeutisk respons og dosen med cellegift kan muligens reduseres slik at bivirkninger reduseres. Ved bedret lokal effekt vil man muligens kunne kurere flere pasienter ved at svulsten blir resektabel etter slik behandling. Potensielt vil dette være gunstig samfunnsøkonomisk, og være av stor betydning for den enkelte pasient, for helsetjenesten og samfunnet. I de to kliniske studiene har vi inkludert tilsammen 37 pasienter med inoperabel pankreaskreft eller colorektalkreft, hvorav èn senere ble ekskludert. Det ble ikke demonstrert terapeutisk effekt av ultralyd og mikrobobler. Vi har påvist en stor variasjon i den terapeutiske responsen. Dette kan tyde på at ulike egenskaper ved svulsten kan være avgjørende for om svulstene vil ha nytte av ultralyd og mikrobobler. For eksempel, vil svulster med mange blodårer respondere bedre idet de kan ha mer effektiv distribusjon av mikrobobler og cellegift? I et parallelt prosjekt støttet av Helse Midt-Norge, jobber vi med å finne biomarkører som kan angi om pasienten bør få ultralyd og mikrobobler i kombinasjon med cellegift, dvs mer persontilpasset behandling. I prosjektet ble det utviklet en to-frekvent ultralydtransduser, i samarbeid med Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, NTNU og bedriften SURF. Denne transduseren kan gi terapeutiske pulser for økt effekt av kreftbehandling, kombinert med diagnostiske pulser for samtidig avbildning og økt treffsikkerhet. Slike to-frekvente transdusere vil være et viktig verktøy for nye kliniske studier. Til tross for manglende terapeutisk effekt har studiene bidratt innen forskningsfeltet. I publikasjonene har vi belyst faktorer som kan forklare resultatene, og kommet med forslag til forbedringer til framtidige protokoller. Det er etablert kontakt med andre forskningsgrupper og vi ser at erfaringer fra våre studier bidrar i utviklingen av framtidige studieprotokoller for lignende studier. På grunn av erfaringer vi har opparbeidet, planlegges det nå at St.Olavs hospital skal delta i en ny multisenterstudie der bobler utviklet for å øke opptak av cellegift skal utprøves på kreftpasienter. Disse boblene har ca 10 ganger større diameter enn mikroboblene benyttet i vårt prosjekt. Både våre studier og de få andre publiserte kliniske studiene har benyttet mikrobobler produsert som et kontrastmiddel for ultralyd, ikke for levering av legemidler. Ved bruk av store bobler antar vi at det vil være mer effektiv biomekanisk påkjenning på blodåreveggen som bidrar til økt levering av cellegift. Boblene viser gode resultater i forsøksdyr. Våre resultater har vist stor variasjon i den terapeutiske effekten. Dette viser at multisenterstudier er nødvendige for å oppnå et tilstrekkelig antall pasienter til å kunne påvise terapeutiske effekter. Henvendelsen til å delta i den nye multisenterstudien gir oss mulighet til å bidra med vår kunnskap til å gjøre studien vellykket.
2022
Målet er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptak og bedre distribusjon av cellegift i svulster. Dette vil vi oppnå ved å kombinere kjemoterapi med intravenøs injeksjon av mikrobobler og ultralyd-behandling rettet mot svulster.Bakgrunn Et problem ved kjemoterapi er at en svært liten andel av cellegift som er injisert intravenøst, blir tatt opp i svulsten. En vellykket behandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Det er derfor nødvendig å forbedre leveringen av cellegift. Vi har i eksperimenter i mus vist at ultralyd fokusert mot svulster gitt i kombinasjon med mikrobobler, øker svulstens opptak av cellegift og cellegift kapslet inn i nanopartikler og reduserer veksten av svulstene. Det skyldes at mikrobobler som befinner seg i blodet, vibrerer når de eksponeres for ultralyd, og når de vibrerer nær blodåreveggen dannes skjærkrefter. Blodåreveggen kan få små hull, slik at cellegiften lettere kommer over blodåreveggen og inn i svulsten. Videre er det er det eksperimenter som tyder på at ultralyd kan danne væskestrømmer i svulstens vev og cellegiften kan transporteres i disse strømmene og komme fram til kreftcellene. Kliniske intervensjonsstudier Med bakgrunn i de positive studiene i forsøksmus, undersøker vi om ultralyd kan bedre kjemoterapi-responsen hos pasienter. To studier er nå i avsluttende fase ved St.Olavs hospital. I den ene studien inngår kolorektal-kreft pasienter med levermetastaser. To metastaser velges og randomiseres til enten å få ultralyd eller ikke få ultralyd. Pasienten mottar standard irinotekan-basert kjemoterapi. Kort tid etter infusjon av cellegift, injiseres mikrobobler(Sonovue), som er et velutprøvd ultralyd-kontrastmiddel. En klinisk diagnostisk ultralydscanner, optimalisert for studien, benyttes. CT-avbildning sammenligner størrelsen av metastaser behandlet med eller uten ultralyd. Det er til nå inkludert 17 av 17 planlagte pasienter og inklusjon av avsluttet. I den andre kliniske randomiserte studien, gis pasienter med ikke-operabel pankreaskreft standard kjemoterapi i kombinasjon med mikrobobler og fokusert ultralyd. Kombinasjonsregimet FOLFIRINOX benyttes. Denne pasientgruppen er valgt fordi den har en ekstremt dårlig prognose med 5- års overlevelse på ca 10%, avhengig av stadium. Tett bindevev og høyt trykk i pankreassvulster vanskeliggjør opptak av cellegift. Dette gjør pankreassvulster velegnet for utprøving av denne behandlingen. En ny to-frekvent ultralydtransduser er utviklet, der høy frekvens benyttes til å avbilde svulsten, og lav frekvens benyttes til å forbedre leveringen av cellegift. Effekten av behandlingen blir evaluert med CT-avbildning der svulstens størrelse sammenliknes med en kontrollgruppe som får vanlig kjemoterapi, dvs halvparten av pasientene får bare kjemoterapi-behandling, den andre halvparten får kjemoterapi pluss ultralyd og mikrobobler. Det er til nå inkludert 20 av totalt 30 planlagte pasienter. Prekliniske forsøk For å forstå mekanismer for hvordan ultralyd og mikrobobler forbedrer levering av cellegift, uføres forøk i mus med pankreaskreft. Musene behandles med samme kjemoterapi som pasienter, FOLFIRINOX. Mikrobobler injiseres og svulsten behandles med fokusert ultralyd. Opptaket av cellegift i svulstene måles med massespektroskopi. Vi fant at ultralyd og mikrobobler øker opptaket av cellegift i svulstene, men at dette ikke har noen stor effekt på veksten av svulstene. Det er mulig vi må øke mengden cellegift eller gi behandlingen flere ganger for også oppnå en reduksjon i størrelsen av svulstene. Resultater fra nevnte studie ble publisert i januar 2023.

Målet med vårt prosjekt ved St. Olavs hospital er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket og bedre distribusjonen av cellegift i svulster. En hovedutfordring ved bruk av kjemoterapi i kreftbehandling er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten. Det er derfor er stort behov for å utvikle metoder for mer effektiv levering av cellegift. En vellykket kreftbehandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Dersom vi kan vise at bruk av ultralyd rette mot svulster i kombinasjon med mikrobobler kan øke opptaket av cellegift i svulster og gi en bedre distribusjon i svulsten, vil dette være av stor klinisk betydning. Det vil bidra til en bedre terapeutisk respons og dosen med cellegift kan muligens reduseres slik at bivirkninger reduseres. Ved bedret lokal effekt vil man potensielt kunne kurere flere pasienter ved at svulsten blir resektabel etter slik behandling. Dette vil være av stor betydning for den enkelte pasient, for helsetjenesten og samfunnet. I studien har vi inkludert 20 pasienter med inoperabel pankreaskreft, randomisert 50/50 til eksperimentell behandling med ultralyd eller kontrollarm. Studien vil utgjøre et betydelig bidrag til dette forskningsfeltet. På grunn av erfaringer vi har opparbeidet på dette feltet planlegges det nå at St.Olavs hospital skal delta i en multisenterstudie (ACTIVATE) der spesialutviklede bobler utviklet for å økte opptak av cellegift skal utprøves på kreftpasienter.

2021
Målet er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptak og bedre distribusjon av cellegift i svulster. Dette vil vi oppnå ved å kombinere kjemoterapi med intravenøs injeksjon av mikrobobler og ultralyd-behandling rettet mot svulster.Bakgrunn Et problem ved kjemoterapi er at en svært liten andel av cellegift som er injisert intravenøst, blir tatt opp i svulsten. En vellykket behandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Det er derfor nødvendig å forbedre leveringen av cellegift. Vi har i eksperimenter i mus vist at ultralyd fokusert mot svulster gitt i kombinasjon med mikrobobler, øker opptaket i svulster av cellegift og cellegift kapslet inn i nanopartikler og dermed reduseres veksten av svulster. Det skyldes at mikrobobler som befinner seg i blodet, vibrerer når de eksponeres for ultralyd, og når de vibrerer nær blodåreveggen dannes skjærkrefter. Blodåreveggen kan få små hull, slik at cellegiften lettere kommer over blodåreveggen og inn i svulsten. Videre er det er det eksperimenter som tyder på at ultralyd kan danne væskestrømmer i svulstens vev og cellegiften kan transporteres i disse strømmene og komme fram til alle kreftcellene. Kliniske intervensjonsstudier Med bakgrunn i de positive studiene i forsøksmus, ønsker vi å undersøke om ultralyd også kan bedre kjemoterapi-responsen hos pasienter. To studier pågår. I den ene studien inngår kolorektal-kreft pasienter med levermetastaser. To metastaser velges og randomiseres til enten å få ultralyd eller ikke få ultralyd. Pasienten mottar standard irinotekan-basert kjemoterapi-behandling. Kort tid etter infusjon av cellegift, injiseres mikrobobler(Sonovue), som er et velutprøvd ultralyd- kontrastmiddel. En klinisk diagnostisk ultralydscanner, optimalisert for studien, benyttes. CT-avbildning sammenligner størrelsen av metastaser behandlet med eller uten ultralyd. CT-bilder og sanntids ultralydbilder fusjoneres for å oppnå sikker identifisering av metastasen som ved CT ble randomisert til ultralydbehandling. Det er til nå inkludert 16 av 17 planlagte pasienter. I den andre kliniske randomiserte studien, gis pasienter med ikke-operabel pankreaskreft standard kjemoterapi i kombinasjon med mikrobobler og fokusert ultralyd. Kombinasjonsregimet FOLFIRINOX benyttes. Denne pasientgruppen er valgt fordi den har en ekstrem dårlig prognose med 5- års overlevelse på ca 10%, avhengig av stadium. Tett bindevev og høyt trykk i pankreassvulster vanskeliggjør opptak av cellegift. Dette gjør pankreassvulster velegnet for utprøving av denne behandlingen. En ny to-frekvent ultralydtransduser er utviklet, der høy frekvens benyttes til å avbilde pankreas og svulsten og lav frekvens benyttes til å forbedre leveringen av cellegift. Effekten av behandlingen blir evaluert med CT-avbildning der svulstens størrelse sammenliknes med en kontrollgruppe som får vanlig kjemoterapi, dvs halvparten av pasientene får bare kjemoterapi, den andre halvparten får kjemoterapi pluss ultralyd og mikrobobler. Det er til nå inkludert 18 av totalt 30 planlagte pasienter. Prekliniske forsøk For å forstå mekanismer for hvordan ultralyd og mikrobobler forbedrer levering av cellegift, uføres forøk i mus med pankreaskreft. Musene behandles med samme kjemoterapi som pasienter, FOLFIRINOX. Mikrobobler injiseres og svulsten behandles med fokusert ultralyd. Opptaket av cellegift i svulstene måles med massespektroskopi. De foreløpige resultatene tyder på at ultralyd og mikrobobler øker opptaket av cellegift i svulstene, men at dette ikke har noen stor effekt på veksten av svulstene. Forsøkene er lovende, og det er mulig vi må øke mengden cellegift eller gi behandlingen flere ganger for også oppnå en reduksjon i størrelsen av svulstene.

Målet med vårt prosjekt ved St. Olavs hospital er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket og bedre distribusjonen av cellegift i svulster. En hovedutfordring ved bruk av kjemoterapi i kreftbehandling er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten. Det er derfor er stort behov for å utvikle metoder for mer effektiv avlevering av cellegift. En vellykket kreftbehandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Dersom vi kan vise at bruk av fokusert ultralyd i kombinasjon med mikrobobler kan øke opptaket av cellegift i svulster og gi en bedre distribusjon i svulsten, vil dette være av stor klinisk betydning. Det vil bidra til en bedre terapeutisk respons og dosen med cellegift kan muligens reduseres slik at bivirkninger reduseres. Ved bedret lokal effekt vil man potensielt kunne kurere flere pasienter ved at svulsten blir resektabel etter slik behandling. Dette vil være av stor betydning for den enkelte pasient, for helsetjenesten og samfunnet. I studien har vi så langt har inkludert 18 pasienter med inoperabel pankreaskreft, randomisert 50/50 til eksperimentell behandling med ultralyd eller kontrollarm. Studien vil utgjøre et betydelig bidrag til dette forskningsfeltet.

2020
Målet er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptak og bedre distribusjon av cellegift i svulster. Dette vil vi oppnå ved å kombinere kjemoterapi med intravenøs injeksjon av mikrobobler og fokusert ultralyd-behandling av svulster.Bakgrunn Et problem ved kjemoterapi er at mindre enn 0,01 % av injisert cellegift tas opp i svulsten, og skadene på normalt vev begrenser dosene som kan gis. En vellykket behandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Det er derfor behov for å forbedre leveringen av cellegift. Vi har i eksperimenter i mus vist at ultralyd fokusert mot svulster i kombinasjon med mikrobobler øker opptaket av cellegift og nanopartikler i svulster og dermed reduserer veksten av svulster og øker overlevelsen av musene. Det skyldes at gassbobler vibrerer når de eksponeres for ultralyd, og når de vibrerer nær blodåreveggen dannes skjærkrefter. Blodårene kan bli lekke, som kan øke opptaket av cellegiften i svulsten. Videre er det er forsøk som tyder på at ultralyd kan danne væskestrømmer i svulstens vev mellom cellene og cellegiften transporteres i disse strømmene og når fram til alle kreftcellene. Kliniske intervensjonsstudier Med bakgrunn i de positive studiene i forsøksmus, ønsker vi å undersøke om ultralyd også kan bedre kjemoterapi-responsen hos pasienter. To studier pågår. I den ene studien inngår kolorektal-kreft pasienter med levermetastaser. To metastaser velges og randomiseres til enten å få ultralyd eller ikke få ultralyd. Pasienten mottar standard irinotekan-basert kjemoterapi-behandling etter nasjonale retningslinjer. Kort tid etter infusjon av cellegift injiseres mikrobobler (Sonovue), som er et velutprøvd ultralyd- kontrastmiddel. En klinisk diagnostisk ultralydscanner optimalisert for studien brukes. CT-avbildning sammenligner størrelsen av metastaser behandlet med eller uten ultralyd. CT-bilder og sanntids ultralydbilder fusjoneres for sikker identifisering av metastasen som ved CT ble randomisert til ultralydbehandling. Det er til nå inkludert 11 av 17 planlagte pasienter. I den andre kliniske randomiserte studien gis pasienter med ikke-operabel pankreaskreft standard optimal kjemoterapi i kombinasjon med mikrobobler og fokusert ultralyd. Kombinasjonsregimet FOLFIRINOX benyttes. Denne pasientgruppen er valgt fordi den har en ekstrem dårlig prognose med 5- års overlevelse på ca 10%, avhengig av stadium. Tett bindevev og høyt trykk i pankreassvulster vanskeliggjør opptak av cellegift. Dette gjør pankreassvulster velegnet for utprøving av denne eksperimentelle behandlingen. En ny to-frekvent ultralydtransduser er utviklet, der høy frekvens benyttes til å avbilde pankreas og svulsten, og lav frekvens benyttes til å forbedre leveringen av cellegift. Effekten av behandlingen blir evaluert med CT-avbildning der svulstens størrelse sammenliknes med en kontrollgruppe som får vanlig kjemoterapi. Det er til nå inkludert 11 av totalt 30 planlagte pasienter. Prekliniske forsøk For å forstå mekanismer for ultralyd-mediet levering av cellegift, uføres forøk i mus med pankreaskreft. Musene behandles med samme kjemoterapi som pasienter, FOLFIRINOX. Mikrobobler injiseres og svulsten behandles med fokusert ultralyd. Opptaket av cellegift i svulstene måles med massespektroskopi. Ingen tydelig tilleggseffekt av fokusert ultralyd kombinert med mikrobobler ble påvist i de innledende forsøkene. I disse forsøke grodde kreftcellene under huden på musene. Det er nå gjort nye studier der kreftceller implanteres i pankreas, som er det naturlige miljøet for pankreassvulsten å vokse i. Analyse pågår der vekst av svulstene måles med ultralyd-avbildning og opptaket av cellegift analyseres med massespektroskopi.
2019
Målet er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptak og bedre distribusjon av cellegift i svulster. Dette vil vi oppnå ved å kombinere kjemoterapi med intravenøs injeksjon av mikrobobler og fokusert ultralyd-behandling av tumor.Bakgrunn Et problem ved kjemoterapi er at mindre enn 1 % av injisert cellegift tas opp i svulsten, og skadene på normalt vev begrenser dosene som kan gis. En vellykket behandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Det er derfor behov for å forbedre leveringen av cellegift inn i svulsten. Vi har i forsøk i mus vist at ultralyd fokusert mot svulster i kombinasjon med mikrobobler øker opptaket og forbedrer distribusjonen av cellegift og nanopartikler i svulster. Det skyldes blant annet at gassbobler vibrerer når de eksponeres for ultralyd, og når de vibrerer nær blodåreveggen dannes skjærkrefter og blodårene kan bli lekke, som kan øke opptaket av cellegiften i svulsten. Imidlertid må cellegiften nå fram til alle cellene og det er forsøk som tyder på at ultralyd kan danne væskestrømmer i svulstens vev mellom cellene og cellegiften transporteres i disse strømmene. Kliniske intervensjonsstudier Med bakgrunn i de positive studiene i forsøksmus, ønsker vi å undersøke om ultralyd også kan bedre kjemoterapi responsen hos pasienter. To studier blir utført. Vi har startet med kolorektal-kreft pasienter med levermetastaser. To metastaser velges og randomiseres til enten å få ultralyd eller ikke få ultralyd. Pasienten vil motta standard irinotecan-basert kjemoterapi-behandling etter nasjonale retningslinjer. Etter infusjon av cellegift vil pasienten få injisert mikrobobler som er et velutprøvd ultralyd- kontrastmiddel. En klinisk diagnostisk ultralydscanner optimalisert for studien blir brukt. CT-avbildning gjøres for å sammenligne størrelsen av metastaser behandlet med eller uten ultralyd. CT-bilder og ultralydbilder kan legges over hverandre for sikker identifisering av metastasen som ved CT ble randomisert til ultraslydbehandling I den andre studien vil pasienter med ikke-operabel pankreaskreft bli gitt standard optimal kjemoterapi i kombinasjon med mikrobobler og fokusert ultralyd. En cocktail av cellegifter kalt FOLFIRINOX benyttes. Denne pasientgruppen er valgt fordi den har en ekstrem dårlig prognose med 5- års overlevelse på ca 10% avhengig av stadium. Det tette bindevevet i pankreassvulster indikerer at ultralydbehandling kan være viktig for å bedre leveringen av cellegift. En ny to-frekvent ultralydtransduser er utviklet, der høy frekvens benyttes til å avbilde pankreas og svulsten, og lav frekvens benyttes til å forbedre leveringen av cellegift. Effekten av behandlingen vil bli evaluert med CT-avbildning. Svulstens størrelse vil bli sammenliknet med en kontrollgruppe som kun får vanlig kjemoterapi. Prekliniske forsøk For å forstå mekanismer for ultralyd-mediet levering av cellegift, uføres forøk i mus med pankreaskreft. Pankreaskreftceller er injisert subkutant i låret på mus. Musene behandles med samme kjemoterapi som pasienter, FOLFIRINOX. Mikrobobler injiseres og svulsten behandles med fokusert ultralyd. En dose-studie av FOLFIRINOX er gjennomført for å finne optimal dose som ikke gir for mye toksisitet. Det viste seg å være vanskelig både å påvise effekt av kjemoterapi og å påvise tilleggseffekt av fokusert ultralyd kombinert med mikrobobler. Det planlegges nå studier med mus der det skal implanteres tumorceller i pankreas hos mus, som er det naturlige miljøet for pankreassvulsten å vokse i. Vekst av tumor måles med ultralyd. Opptak av kjemoterapi måles med massespektroskopi av tumorvev.

Bakgrunnen for prosjektet er de lovende prekliniske resultatene vi har oppnådd når mus med svulster gis cellegift i fri form eller innkapslet i nanopartikler, og dette kombineres med mikrobobler og fokusert ultralyd. Videre er det ved Haukeland sykehus blitt utført en liknende studie på pasienter med lokal, ikke-operable pankreaskreft. Pasientene fikk standard cellegift og i tillegg mikrobobler, og svulstene ble eksponert for ultralyd. Svulsten ble redusert betydelig i 3 av pasientene. Målet med vårt prosjekt ved St. Olavs hospital er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket og bedre distribusjonen av cellegift i svulster ved bruk av ultralyd og mikrobobler. Vi har utviklet en unik to-frekvent ultralyd transduser til formålet slik at vi håper vi kan oppnå ennå bedre resultater enn ved Haukeland. En hovedutfordring ved bruk av kjemoterapi i kreftbehandling er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten. Det er derfor er stort behov for å utvikle metoder for mer effektiv avlevering av cellegift. Dersom vi kan vise at bruk av fokusert ultralyd i kombinasjon med mikrobobler kan redusere tumor vekst vil dette være av stor klinisk betydning og dosen med cellegift kan muligens reduseres slik at bivirkninger reduseres. Ved bedret lokal effekt vil man potensielt kunne kurere flere pasienter ved at svulsten blir resektabel etter slik behandling. Dette vil være av stor betydning for den enkelte pasient, for helsetjenesten og samfunnet.

2018
Målet er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptak og bedre distribusjon av cellegift i svulster. Dette vil vi oppnå ved å kombinere kjemoterapi med injeksjon av mikrobobler og ultralyd-behandle svulsten.Bakgrunn Et problem ved kjemoterapi, er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten, og skadene på normalt vev begrenser dosene som kan gis. En vellykket behandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Det er derfor et stort behov for å forbedre leveringen av cellegift. Vi har i forsøk i mus vist at ultralyd fokusert mot svulster i kombinasjon med mikrobobler øker opptaket og forbedrer distribusjonen av cellegift og nanopartikler i svulster. Mekanismene er ikke helt kjente, men det kan skyldes at gassbobler vibrerer når de eksponeres for ultralyd, og når de vibrerer nær blodåreveggen dannes skjærkrefter og blodårene kan bli lekke. Dersom de vibrerende gassboblene utsettes for veldig høyt akustisk trykk vil de kollapse og det dannes jetstrømmer som danner hull i blodåreveggen. Disse effektene på blodåreveggen vil øke opptaket av cellegiften i svulsten. Imidlertid må også cellegiften nå fram til alle cellene og det er forsøk som tyder på at ultralyd kan danne væskestrømmer i svulstens vev mellom cellene og cellegiften kan transporteres i disse strømmene. Kliniske intervensjonsstudier Vi har oppnådd veldig lovende resultater i forsøksmus som er behandlet med cellegift, gassfylte mikrobobler og ultralyd. I en av våre studier ble alle musene sykdomsfrie. Vi ønsker nå å undersøke om ultralyd også kan bedre kjemoterapi responsen hos pasienter. To studier vi bli utført. Vi starter med en gruppe med brystkreft og kolorektal-kreft pasienter med levermetastaser. To av metastasene velges ut og randomiseres til enten å få ultralyd i 30 minutter eller være ubehandlet intern kontroll. Pasienten vil på vanlig måte motta behandling for sin kreftsykdom etter nasjonale retningslinjer. Etter infusjon av cellegift vil pasienten få injisert mikrobobler som er et ultralyd- kontrastmiddel velutprøvd til diagnostisk bruk. Vi vil ved CT-avbildning sammenligne endring i størrelse mellom metastaser som har fått behandling med ultralyd og metastaser som kun har fått behandling med cellegift og mikrobobler intravenøst. Denne studien vil gi oss verdifull erfaring med denne type behandling, men ikke ha noen kurativ effekt for pasientene. Alle nødvendige godkjenninger er nå innvilget og vi er i gang med å inkludere pasienter. En klinisk diagnostisk ultralydscanner vil bli brukt og den er nå optimalisert for studien. Videre er det lagt ned mye arbeid i tilpassing av et system for fusjon av CT-bilder med ultralydbilder. Dette er nødvendig for sikker identifisering metastasen som på CT ble randomisert til å motta eksperimentell behandling. I den andre studien ønsker vi å oppnå kurativ effekt. Pasienter med ikke-operable pankreaskreft vil bli gitt standard optimal kjemoterapi i kombinasjon med mikrobobler og fokusert ultralyd. Denne pasientgruppen er valgt fordi den har en ekstrem dårlig diagnose med 5 års overlevelse på ca 5%. Effekten av behandlingen vil bli avbildet med CT og størrelsen av svulsten sammenliknet med en kontrollgruppe som kun får vanlig kjemoterapi. Til denne studien jobber vi med å utvikle en ny ultralydtransduser for kunne gi mest mulig effektiv ultralydbehandling, og unngå oppvarming og skader på normalt vev.

Bakgrunnen for prosjektet er de lovende prekliniske resultatene vi har oppnådd når mus med svulster gis cellegift i fri form eller innkapslet i nanopartikler, og dette kombineres med mikrobobler og fokusert ultralyd. Videre er det ved Haukeland sykehus blitt utført en liknende studie som vi ønsker å utføre på pasienter med lokal, ikke-operable pankreas kreft. Pasientene fikk standard cellegift og i tillegg mikrobobler, og svulstene ble eksponert for ultralyd. Svulsten ble redusert betydelig i 3 av pasientene. Målet med vårt prosjekt ved St.Olavs hospital er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket og bedre distribusjon av cellegift i svulster. En hovedutfordring ved bruk av kjemoterapi i kreftbehandling, er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten. Det er derfor er stort behov for å utvikle metoder for mer effektiv avlevering av cellegift. En vellykket kreftbehandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Dersom vi kan vise at bruk av fokusert ultralyd i kombinasjon med mikrobobler kan øke opptaket av cellegift i svulster og gi en bedre distribusjon i svulsten vil det være av stor klinisk betydning. Det vil bidra til en bedre terapeutisk respons og dosen med cellegift kan muligens reduseres slik at bivirkninger reduseres. Ved bedret lokal effekt vil man potensielt kunne kurere flere pasienter. Dette vil være av stor betydning for den enkelte pasient, for helsetjenesten og samfunnet.

2017
Målet er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptak og bedre distribusjon av cellegift i svulster. Dette vil vi oppnå ved å kombinere kjemoterapi med injeksjon av mikrobobler og ultralyd-behandle svulsten.Bakgrunn Et problem ved kjemoterapi, er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten, og skadene på normalt vev begrenser dosene som kan gis. En vellykket behandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Det er derfor et stort behov for å forbedre leveringen av cellegift. Vi har i forsøk i mus vist at ultralyd fokusert mot svulster i kombinasjon med mikrobobler øker opptaket og forbedrer distribusjonen av cellegift og nanopartikler i svulster. Mekanismene er ikke helt kjente, men det kan skyldes at gassbobler vibrerer når de eksponeres for ultralyd, og når de vibrerer nær blodåreveggen dannes skjærkrefter og blodårene kan bli lekke. Dersom de vibrerende gassboblene utsettes for veldig høyt akustisk trykk vil de kollapse og det dannes jetstrømmer som danner hull i blodåreveggen. Disse effektene på blodåreveggen vil øke opptaket av cellegiften i svulsten. Imidlertid må også cellegiften nå fram til alle cellene og det er forsøk som tyder på at ultralyd kan danne væskestrømmer i svulstens interstitium mellom cellene og cellegiften kan transporteres i disse strømmene. Kliniske intervensjonsstudier Vi har oppnådd veldig lovende resultater i forsøksmus som er behandlet med cellegift, gassfylte mikrobobler og ultralyd. I en av våre studier ble alle musene sykdomsfrie. Vi ønsker nå å undersøke om ultralyd også kan bedre kjemoterapi responsen hos pasienter. To studier vi bli utført. Vi starter med en gruppe med brystkreft-og kolorektal-kreft pasienter med levermetastaser. To av metastasene velges ut og randomiseres til enten å få ultralyd i 30 minutter eller være ubehandlet intern kontroll. Pasienten vil på vanlig måte motta behandling for sin kreftsykdom etter nasjonale retningslinjer. Etter infusjon av cellegift vil pasienten få injisert mikrobobler som er et ultralyd- kontrastmiddel velutprøvd til diagnostisk bruk. Vi vil ved CT-avbildning sammenligne endring i størrelse mellom metastaser som har fått behandling med ultralyd og metastaser som kun har fått behandling med cellegift og mikrobobler intravenøst. Denne studien vil gi oss verdifull erfaring med denne type behandling, men ikke ha noen kurativ effekt for pasientene. Det er sendt søknad til den regionale etiske komiteen for å få tillatelse til å utføre slike forsøk. Så snart tillatelse er gitt vil vi inkludere aktuelle pasienter. I den andre studien ønsker vi å oppnå kurativ effekt. Pasienter med ikke-operable pankreaskreft vil bli gitt standard optimal kjemoterapi i kombinasjon med mikrobobler og fokusert ultralyd. Denne pasientgruppen er valgt fordi den har en ekstrem dårlig diagnose med 5 års overlevelse på ca 5%. Effekten av behandlingen vil bli avbildet med CT og størrelsen av svulsten sammenliknet med kontrollgruppen som kun får vanlig kjemoterapi. Vi jobber også med å utvikle nye ultralyd transdusere for kunne gi mest mulig effektiv ultralydbehandling, og unngå oppvarming og skader på normalt vev. Vi vil benytte både spesiallagede ultralydtransdusere og tilpasse eksisterende kliniske diagnostiske ultralydscannere.

Bakgrunnen for prosjektet er de lovende prekliniske resultatene vi har oppnådd når mus med svulster gis cellegift i fri form eller innkapslet i nanopartikler, og dette kombineres med mikrobobler og fokusert ultralyd. Videre er det ved Haukeland sykehus blitt utført en liknende studie som vi ønsker å utføre på pasienter med lokal, ikke-operable pankreas kreft. Pasientene fikk standard cellegift og i tillegg mikrobobler og svulstene ble eksponert for ultralyd. I studien ved Haukeland ble svulsten redusert betydelig i 3 av pasientene. Målet med vårt prosjekt ved St.Olavs hospital er å forbedre kreftbehandling basert på kjemoterapi ved å øke opptaket og bedre distribusjon av cellegift i svulster. En hovedutfordring ved bruk av kjemoterapi i kreftbehandling, er at mindre enn 1 % av injisert cellegift akkumuleres i svulsten, og skadene på normalt vev begrenser dosene som kan gis. Det er derfor er stort behov for å utvikle metoder for mer effektiv avlevering av cellegift. En vellykket kreftbehandling forutsetter at cellegiften tas opp i alle cellene i svulsten. Dersom vi kan vise at bruk av fokusert ultralyd i kombinasjon med mikrobobler kan øke opptaket av cellegift i svulster og gi en bedre distribusjon i svulsten vil det være av stor klinisk betydning. Det vil bidra til en bedre terapeutisk respons og dosen med cellegift kan muligens reduseres slik at bivirkninger reduseres. Dette vil være av stor betydning for den enkelte pasient, for helsetjenesten og samfunnet.

Vitenskapelige artikler
Haram M, Snipstad S, Berg S, Mjønes P, Rønne E, Lage J, Mühlenpfordt M, Davies CL

Ultrasound and Microbubbles Increase the Uptake of Platinum in Murine Orthotopic Pancreatic Tumors.

Ultrasound Med Biol 2023 May;49(5):1275. Epub 2023 feb 25

PMID: 36842903

Haram M, Hansen R, Bouget D, Myhre OF, Davies CL, Hofsli E

Treatment of Liver Metastases With Focused Ultrasound and Microbubbles in Patients With Colorectal Cancer Receiving Chemotherapy.

Ultrasound Med Biol 2023 Sep;49(9):2081. Epub 2023 jun 17

PMID: 37336691

Fernandez JL, Årbogen S, Sadeghinia MJ, Haram M, Snipstad S, Torp SH, Einen C, Mühlenpfordt M, Maardalen M, Vikedal K, Davies CL

A Comparative Analysis of Orthotopic and Subcutaneous Pancreatic Tumour Models: Tumour Microenvironment and Drug Delivery.

Cancers (Basel) 2023 Nov 14;15(22). Epub 2023 nov 14

PMID: 38001675

Deltagere
  • Bjørn Atle Johan Angelsen Prosjektdeltaker
  • Margrete Haram Doktorgradsstipendiat
  • Eva Hofsli Hovedveileder
  • Steinar Lundgren Prosjektdeltaker
  • Rune Hansen Prosjektdeltaker
  • Åsmund Flobak Prosjektdeltaker
  • Ola Finneng Myhre Postdoktorstipendiat
  • Ruth Catharina de Lange Davies Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Helse Midt-Norge RHF - Samarbeidsorganet og FFU

Personvern  -  Informasjonskapsler