Characterization of BMP-activity in myeloma bone marrow

Characterization of BMP-activity in myeloma bone marrowBenmorfogene proteiner (BMP) er kjent for å hemme vekst av myelomceller. BMPer finnes i beinmargen der myelomcellene holder til. Hovedmålet med dette prosjektet er å forså hvordan myelomcellene kan overleve i beinmargen til tross for tilstedeværelsen av BMP. Dette kan potensielt føre til utvikling av nye medikamenter for behandling av myelomatoseBenmorfogene proteiner (BMP) er kjent for å hemme vekst av myelomceller, og disse finnes i beinmargen der myelomcellene holder til. Vi har tidligere vist at aktivering av SMAD1/5/8 er nødvendig for denne veksthemmingen. Flere myelompasienter har også en ubalanse i beinhomeostasen, noe som fører til beinsykdom som er karakterisert av osteolytiske lesjoner og økt risiko for beinbrudd. En av funksjonene til BMPer er å øke dannelse av bein, men myelompasienter får fremdeles beinsykdom til tross for forhøyede nivåer av BMPer. Så hvordan klarer myelomcellene og overleve i beinmargen hvis BMPer er tilstede? En mulig forklaring kan være regulering av BMP signalering. Eksakt hvordan BMP signaleringen blir regulert i myelomceller er ukjent. BMP signaleringen reguleres på flere nivåer og er avhengig av bl.a. tilgjengelighet av reseptorer, antagonister og ligander. Det kan også være konkurranse mellom ligander for binding til reseptor som er tilgjengelig på cellene (Vi publiserte i 2015 at activin A kan utkonkurrere BMP9). Hypoteser: - Å identifisere ulike BMP/TGF-B ligander som binder til en gitt reseptor i tilstedeværelse av andre faktorer i beinmargen vil kunne føre til utvikling av nye behandlinger - BMP aktiviteten i beinmargen, målt som aktivering av SMADer, kan korreleres med myelom celledød, og potensielt overlevelse. Hovedfunn for 2017/2018: Nye mekanismer for hvordan man kan regulere BMP-aktiviteten via type II reseptoren BMPR2. Våre funn tyder på at uttrykket av BMPR2 på myelomceller kan bli et potensielt mål for behandling. Publisert juni 2018 i Journal of Cell Science (http://jcs.biologists.org/content/131/11/jcs213512). Planen videre er å utforske rollen til reseptoren ALK2, og hvordan regulering av denne reseptoren er viktig for myelompasienter, og i tillegg for andre pasienter med sykdommer der BMP-aktiviteten er viktig.

Characterization of BMP-activity in myeloma bone marrowBenmorfogene proteiner (BMP) er kjent for å hemme vekst av myelomceller. BMPer finnes i beinmargen der myelomcellene holder til. Hovedmålet med dette prosjektet er å forså hvordan myelomcellene kan overleve i beinmargen til tross for tilstedeværelsen av BMP. Dette kan potensielt føre til utvikling av nye medikamenter for behandling av myelomatoseBenmorfogene proteiner (BMP) er kjent for å hemme vekst av myelomceller, og disse finnes i beinmargen der myelomcellene holder til. Vi har tidligere vist at aktivering av SMAD1/5/8 er nødvendig for denne veksthemmingen. Flere myelompasienter har også en ubalanse i beinhomeostasen, noe som fører til beinsykdom som er karakterisert av osteolytiske lesjoner og økt risiko for beinbrudd. En av funksjonene til BMPer er å øke dannelse av bein, men myelompasienter får fremdeles beinsykdom til tross for forhøyede nivåer av BMPer. Så hvordan klarer myelomcellene og overleve i beinmargen hvis BMPer er tilstede? En mulig forklaring kan være regulering av BMP signalering. Eksakt hvordan BMP signaleringen blir regulert i myelomceller er ukjent. BMP signaleringen reguleres på flere nivåer og er avhengig av bl.a. tilgjengelighet av reseptorer, antagonister og ligander. Det kan også være konkurranse mellom ligander for binding til reseptor som er tilgjengelig på cellene (Vi publiserte i 2015 at activin A kan utkonkurrere BMP9). Hypoteser: - Å identifisere ulike BMP/TGF-B ligander som binder til en gitt reseptor i tilstedeværelse av andre faktorer i beinmargen vil kunne føre til utvikling av nye behandlinger - BMP aktiviteten i beinmargen, målt som aktivering av SMADer, kan korreleres med myelom celledød, og potensielt overlevelse. Hovedfunn for 2017/2018: Nye mekanismer for hvordan man kan regulere BMP-aktiviteten via type II reseptoren BMPR2. Våre funn tyder på at uttrykket av BMPR2 på myelomceller kan bli et potensielt mål for behandling. Publisert juni 2018 i Journal of Cell Science (http://jcs.biologists.org/content/131/11/jcs213512). Andre store forsøk som er satt i gang er og utvikle en ny metode for å måle fosforylering av SMADer på ved bruk av flowcytometri. Denne metoden har til nå først og fremst blitt testet på cellelinjer, med mål om videre testing i pasientmateriale. Dette er viktig for myelompasienter og i tillegg for andre pasienter med sykdommer der BMP-aktiviteten er viktig.

Characterization of BMP-activity in myeloma bone marrowBenmorfogene proteiner (BMP) er kjent for å hemme vekst av myelomceller. BMPer finnes i beinmargen der myelomcellene holder til. Hovedmålet med dette prosjektet er å forså hvordan myelomcellene kan overleve i beinmargen til tross for tilstedeværelsen av BMP. Dette kan potensielt føre til utvikling av nye medikamenter for behandling av myelomatose.Benmorfogene proteiner (BMP) er kjent for å hemme vekst av myelomceller, og disse finnes i beinmargen der myelomcellene holder til. Vi har tidligere vist at aktivering av SMAD1/5/8 er nødvendig for denne veksthemmingen. Flere myelompasienter har også en ubalanse i beinhomeostasen, noe som fører til beinsykdom som er karakterisert av osteolytiske lesjoner og økt risiko for beinbrudd. En av funksjonene til BMPer er å øke dannelse av bein, men myelompasienter får fremdeles beinsykdom til tross for forhøyede nivåer av BMPer. Så hvordan klarer myelomcellene og overleve i beinmargen hvis BMPer er tilstede? En mulig forklaring kan være regulering av BMP signalering. Eksakt hvordan BMP signaleringen blir regulert i myelomceller er ukjent. BMP signaleringen reguleres på flere nivåer og er avhengig av bl.a. tilgjengelighet av reseptorer, antagonister og ligander. Det kan også være konkurranse mellom ligander for binding til reseptor som er tilgjengelig på cellene (Vi publiserte i 2015 at activin A kan utkonkurrere BMP9). Hypoteser: - Å identifisere ulike BMP/TGF-B ligander som binder til en gitt reseptor i tilstedeværelse av andre faktorer i beinmargen vil kunne føre til utvikling av nye behandlinger - BMP aktiviteten i beinmargen, målt som aktivering av SMADer, kan korreleres med myelom celledød, og potensielt overlevelse. Hovedfunn for 2017: Nye mekanismer for hvordan man kan regulere BMP-aktiviteten via type II reseptoren BMPR2. Våre funn tyder på at uttrykket av BMPR2 på myelomceller kan bli et potensielt mål for behandling. Vi har arkivert en pre-print av dette arbeidet på Biorxiv (https://www.biorxiv.org/content/early/2017/11/22/222406). Artikkelen er også sendt inn til en journal for fagfellevurdering. Andre store forsøk som er satt i gang er en high-throughput drug screening i et samarbeid med Sintef. Her håper vi å finne nye medikament som kan ha innvirkning på BMP-aktiviteten. Dette er viktig for myelompasienter og i tillegg for andre pasienter med sykdommer der BMP-aktiviteten er viktig.