Development of Cu-64 radiopharmaceuticals for positron emission tomography (PET) imaging and treatment of hypoxic, aggressive cancer

PET-avbildning av aggressiv kreftPET er en avbildningsteknologi der man injiserer små mengder radioaktive kilder koblet til spormolekyler i kroppen. Spormolekylene kan lages slik at de fester seg på kreftceller. De radioaktive kildene kan avbildes i en PET-maskin, på den måten kan man se hvor det er kreftceller i kroppen. Vi ønsker å lage en bedre PET-metode for aggressiv kreft.St. Olavs hospital fikk nylig mulighet til å lage sine egne PET-tracere (dvs spormolekyler koblet til radioaktive kilder) siden man nå har en egen syklotron. Denne syklotronen produserer radioaktivitet. Dette prosjektet er det første eksperimentelle/prekliniske prosjektet som er knyttet til syklotronen. Prosjektets bakgrunn er at i mange solide kreftformer så er det erkjent at hypoksi (lite oksygen) er en viktig årsak til aggressiv kreftutvikling, manglende behandlingseffekt (særlig til strålebehandling) og kort sykdomsoverlevelse. I dette prosjektet ønsker vi å utvikle PET-tracere som både detekterer hypoksisk, aggressiv kreftsykdom samt at de radioaktive kildene i PET-traceren har en terapeutisk effekt i seg selv. Den mest brukt PET-traceren for kreft i dag heter 18F-FDG-PET. En utfordring er at denne traceren ikke detekterer hypoksiske kreftceller slik at PET-bilder med 18F-FDG-PET viser at det er kreftceller tilstede, men ikke hvor aggressive de er. Vi ønsker å lage nye PET-tracere basert på kobber. Kobbermetabolismen er endret hos kreftpasienter og de har et økt opptak av kobber sammenlignet med friske pasienter. Videre så er det slik at hypoksi øker mengde av kobber og proteiner involvert i kobbermetabolismen. Tidligere har det vært laget lovende PET-tracere basert på kobber som heter 64Cu-ATSM. Det er også forslag om å bruke enklere kobbersalter (Cu(II)CuCl2) til å lage PET-tracere. Man vet også at 64Cu har en terapeutisk effekt ved at de sender ut både betastråling og såkalte Augerelektroner. Basert på de tidligere studiene har man erfart at PET-tracerne ikke er så spesifikke for hypoksi/aggressiv kreft som man ønsker og i tillegg vet man ikke helt hvordan kobber tas opp i cellene. Det er derfor behov for flere undersøkelser for å videreutvikle Cu64-tracere med høyere selektivitet for hypoksiske, aggressive kreftceller. Videre trengs det også mer studier av den terapeutiske effekten av disse tracerne. Videre undersøkelser har stort potensiale for å utvikle mer individualiserte behandlingsalternativer for hypoksisk kreft, siden behandling av disse aggressive kreftcellene er utfordrende med konvensjonell kreftbehandling. Prosjektet har tre deler: 1) tilvirkning av forbedrede 64Cu-baserte PET-tracere, 2) karakterisering av hvordan disse tracerne tas opp i celler ved hjelp av in vitro modeller (cellekulturer), 3) karakterisering av biodistribusjon, kinetikk og strålingsdosimetri av tracerne i dyremodeller ved hjelp av avbildning i PET/MR-scanner for smådyr. I 2021 har PhD-kandidaten fullført et delprosjekt med tilvirkning av ulike PET-tracere. Dette krevde utvikling av en ny metode for tilvirkning av kobber-baserte PET-tracere på syklotronen. Denne metoden og resultatene som den gir er skrevet sammen som et manuskript som nå er under evaluering i et internasjonalt vitenskapelig tidsskrift. Kandidaten har i 2021 gjennomført in vitro karakterisering av PET-tracerne som nå skrives sammen til et manuskript. Parallelt har han også gjort en pilotstudie i forsøksdyr. Siste del av forsøksdyrstudien som går på å evaluere terapeutiske effekter vil gjennomføres våren 2022. Resultatene vil inngå i et siste manuskript. Prosjektet har også bidratt til etablering av nye samarbeidskonstellasjoner mellom NV-fakultetet og MH-fakultetet ved NTNU og St. Olavs hospital, samt gitt en innlevert idé til NTNU TTO i form av en DOFI og et NTNU Discovery-prosjekt.

PET-avbildning av aggressiv kreftPET er en avbildningsteknologi der man injiserer små mengder radioaktive kilder koblet til spormolekyler i kroppen. Spormolekylene kan lages slik at de fester seg på kreftceller. De radioaktive kildene kan avbildes i en PET-maskin, på den måten kan man se hvor det er kreftceller i kroppen. Vi ønsker å lage en bedre PET-metode for aggressiv kreft.St. Olavs hospital fikk nylig mulighet til å lage sine egne PET-tracere (dvs spormolekyler koblet til radioaktive kilder) siden man nå har en egen syklotron. Denne syklotronen produserer radioaktivitet. Dette prosjektet er det første eksperimentelle/prekliniske prosjektet som er knyttet til syklotronen. Prosjektets bakgrunn er at i mange solide kreftformer så er det erkjent at hypoksi (lite oksygen) er en viktig årsak til aggressiv kreftutvikling, manglende behandlingseffekt (særlig til strålebehandling) og kort sykdomsoverlevelse. I dette prosjektet ønsker vi å utvikle PET-tracere som både detekterer hypoksisk, aggressiv kreftsykdom samt at de radioaktive kildene i PET-traceren har en terapeutisk effekt i seg selv. Den mest brukt PET-traceren for kreft i dag heter 18F-FDG-PET. En utfordring er at denne traceren ikke detekterer hypoksiske kreftceller slik at PET-bilder med 18F-FDG-PET viser at det er kreftceller tilstede, men ikke hvor aggressive de er. Vi ønsker å lage nye PET-tracere basert på kobber. Kobbermetabolismen er endret hos kreftpasienter og de har et økt opptak av kobber sammenlignet med friske pasienter. Videre så er det slik at hypoksi øker mengde av kobber og proteiner involvert i kobbermetabolismen. Tidligere har det vært laget lovende PET-tracere basert på kobber som heter 64Cu-ATSM. Det er også forslag om å bruke enklere kobbersalter (Cu(II)CuCl2) til å lage PET-tracere. Man vet også at 64Cu har en terapeutisk effekt ved at de sender ut både betastråling og såkalte Augerelektroner. Basert på de tidligere studiene har man erfart at PET-tracerne ikke er så spesifikke for hypoksi/aggressiv kreft som man ønsker og i tillegg vet man ikke helt hvordan kobber tas opp i cellene. Det er derfor behov for flere undersøkelser for å videreutvikle Cu64-tracere med høyere selektivitet for hypoksiske, aggressive kreftceller. Videre trengs det også mer studier av den terapeutiske effekten av disse tracerne. Videre undersøkelser har stort potensiale for å utvikle mer individualiserte behandlingsalternativer for hypoksisk kreft, siden behandling av disse aggressive kreftcellene er utfordrende med konvensjonell kreftbehandling. Prosjektet har tre deler: 1) tilvirkning av forbedrede 64Cu-baserte PET-tracere, 2) karakterisering av hvordan disse tracerne tas opp i celler ved hjelp av in vitro modeller (cellekulturer), 3) karakterisering av biodistribusjon, kinetikk og strålingsdosimetri av tracerne i dyremodeller ved hjelp av avbildning i PET/MR-scanner for smådyr. I 2020 publiserte doktorgradskandidaten en review-artikkel om status på kobberbaserte PET-tracere for avbildning av hypoksi samt en oversikt over nåværende kunnskap om hvordan kobber tas opp i kreftceller. Han har fullført delprosjekt 1 med tilvirkning av ulike PET-tracere. Dette krevde utvikling av en ny metode for tilvirkning av kobber-baserte PET-tracere på syklotronen og denne metoden blir nå skrevet sammen som en artikkel. Pga Covid-19 ble sluttføring av dette arbeidet noe forsinket, men denne forventes å bli publisert våren 2021. Kandidaten har i 2020 startet på delprosjekt 2 med in vitro karakterisering av PET-tracerne der publikasjon forventes mot slutten av 2021. Parallelt har han nå designet og planlagt et studie i forsøksdyr. Dyrestudier i delprosjekt 3 forventes å bli utført i 2021 og vår 2022. Prosjektet har også bidratt til etablering av nye samarbeidskonstellasjoner mellom NV-fakultetet og MH-fakultetet ved NTNU og St. Olavs hospital.

PET-avbildning av aggressiv kreftPET er en avbildningsteknologi der man injiserer små mengder radioaktive kilder koblet til spormolekyler i kroppen. Spormolekylene kan lages slik at de fester seg på kreftceller. De radioaktive kildene kan avbildes med en PET-maskin slik at man kan avbilde hvor det er kreftceller i kroppen. Vi ønsker å lage en bedre PET-metode for aggressiv kreft.St. Olavs hospital fikk nylig mulighet til å lage sine egne PET-tracere (dvs spormolekyler koblet til radioaktive kilder) siden man nå har en egen syklotron. Denne syklotronen produserer radioaktivitet. Dette prosjektet er det første eksperimentelle/prekliniske prosjektet som er knyttet til syklotronen. Prosjektets bakgrunn er at i mange solide kreftformer så er det erkjent at hypoksi (lite oksygen) er en viktig årsak til aggressiv kreftutvikling, manglende aehandlingseffekt (særlig til strålebehandling) og kort sykdomsoverlevelse. I dette prosjektet ønsker vi å utvikle PET-tracere som både detekterer hypoksisk, aggressiv kreftsykdom samt at de radioaktive kildene i PET-traceren har en terapeutisk effekt i seg selv. Den mest brukt PET-traceren for kreft i dag heter 18F-FDG-PET. En utfordring er at denne traceren ikke detekterer hypoksiske kreftceller slik at PET-bilder med 18F-FDG-PET viser at det er kreftceller tilstede, men ikke hvor aggressive de er. Vi ønsker å lage nye PET-tracere basert på kobber. Kobbermetabolismen er endret hos kreftpasienter og de har et økt opptak av kobber sammenlignet med friske pasienter. Videre så er det slik at hypoksi øker mengde av kobber og proteiner involvert i kobbermetabolismen. Tidligere har det vært laget lovende PET-tracere basert på kobber som heter 64Cu-ATSM. Det er også forslag om å bruke enklere kobbersalter (Cu(II)CuCl2) til å lage PET-tracere. Man vet også at 64Cu har en terapeutisk effekt ved at de sender ut både betastråling og såkalte Augerelektroner. Basert på de tidligere studiene har man erfart at PET-tracerne ikke er så spesifikke for hypoksi/aggressiv kreft som man ønsker og i tillegg vet man ikke helt hvordan kobber tas opp i cellene. Det er derfor behov for flere in vitro og in vivo undersøkelser for å videreutvikle Cu64-tracere med høyere selektivitet for hypoksiske, aggressive kreftceller. Videre trengs det også mer studier av den terapeutiske effekten av disse tracerne. Videre undersøkelser har stort potensiale for å utvikle mer individualiserte behandlingsalternativer for hypoksisk kreft, siden behandling av disse aggressive kreftcellene er utfordrende med konvensjonell kreftbehandling. Prosjektet har tre deler: 1) tilvirkning av forbedrede PET-tracere basert på Cu64-ATSM og 64Cu-Cl2, 2) karakterisering av hvordan disse tracerne tas opp i celler ved hjelp av in vitro modeller (cellekulturer), 3) karakterisering av biodistribusjon, kinetikk og strålingsdosimetri av de ulike tracerne i dyremodeller ved hjelp av avbildning i PET/MR-scanner for smådyr I 2020 har doktorgradskandidaten først skrevet en review-artikkel der han har oppsummert status på kobberbasert PET-tracere for avbildning av hypoksi samt har oppsummert nåværende kunnskap om hvordan kobber tas opp i kreftceller. Denne artikkelen er nå til vurdering i et internasjonalt tidsskrift. Han har videre fullført delprosjekt 1 med tilvirkning av ulike PET-tracere. Dette krevde utvikling av en ny metode for tilvirkning av kobber-baserte PET-tracere på syklotronen og denne metoden blir nå skrevet sammen som en artikkel. Denne artikkelen forventes å bli sendt inn til et tidsskrift i løpet av våren 2020. Kandidaten har i 2020 startet på delprosjekt 2 med in vitro karakterisering av PET-tracerne fra delprosjekt 1. Prosjektet har også bidratt til etablering av nye samarbeidskonstellasjoner mellom NV-fakultetet og MH-fakultetet ved NTNU og St. Olavs hospital.