Functional genomics and diabetes in Norway

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en arvelig diabetes-type med redusert insulin-utskillelse. Studier av MODY er viktige for presis diagnose, behandling og prognose, og fordi MODY er en modell for folkesykdommen type 2 diabetes. Målene for Diabetesforskninggruppens molekylære og epidemiologiske studier i et familie- og populasjonsbasert perspektiv er å 1) fastslå forekomsten av MODY ved å bruke Norsk MODY-register og HUNT-studien fra Nord-Trøndelag, 2) finne nye diabetesgener, 3) undersøke om vanlige varianter i MODY-gener kan føre til en økt risiko for type 2 diabetes, og 4) undersøke funksjonelle aspekter av MODY-genvarianter for å finne mekanismer som kan forbedre diagnostikk og dermed behandling.

Forskningsgruppen har etablert samarbeid med leger ved regionale sykehus, NTNU i Trondheim, Ullevål-Aker Diabetesforskningssenter, FUGE-plattformene CIGENE, HUNT, PROBE og MIC samt forskningsgrupper i Chicago, Philadelphia, Exeter, København og Boston. Studiene har hittil resultert i tre doktorgrader og fire til er under arbeid.

1. Forekomst av MODY

Det har hittil ikke vært publisert gode prevalensstudier når det gjelder MODY-diabetes. Med utgangspunkt i HUNT2-kohorten og forskningsgruppens nasjonale MODY-register, er forekomsten av MODY undersøkt og det kan konkluderes med at MODY trolig står for 1-2% av all diabetes i Norge (Eide et al., Diabetic Medicine, 2008).

2. Nye diabetesgener og kliniske studier

Fforskningsgruppen har tidligere funnet at CEL kan forårsake diabetes (MODY8). Det er utført detaljerte kliniske, genetiske og fysiologiske studier, og funnene kaster nytt lys over forholdet mellom ulike celler med ulike funksjoner i bukspyttkjertelen. Det er funnet at fettinfiltrasjon i pankreas er en del av mekanismen (Ræder et al., Diabetes, 2007), og at flere pasienter har nevrologiske tilleggsmanifestasjoner som kan indikere involvering også av CNS (Vesterhus et al., Diabetes Care, 2008a). En behandlingsstudie har vist at substitusjon med pankreas-enzymer bedret plagene til pasientene og bedret næringsopptaket i tarmen (Vesterhus et al., Diabetes Care, 2008a).

Diabetesforskningsgruppen har studert eksokrin funksjon ved andre MODY-typer og funnet at funksjonen er redusert ved både MODY3 (Vesterhus et al., Diabetes Care, 2008b) og MODY5 (Haldorsen et al., Diabetic Medicine, 2008). Ved hjelp av radiologiske studier har de funnet at bukspyttkjertelen har mindre volum ved MODY3 (Vesterhus et al., JCEM, 2008) og at det finnes defekt utvikling av bukspyttkjertelen ved MODY5 (Haldorsen et al., Diabetic Medicine, 2008).

3. Genetikk og type 2 diabetes

Diabetesforskningsgruppen har sett på betydningen av normale genvarianter for type 2 diabetes. Studier utført på MODY1-genet viser at ulike genvarianter kan være involvert i type 2 diabetes hos Skandinaver (Johansson et al., Diabetes, 2007). Denne teknologien er nå brukt til å studere diabetesgener som nylig er identifisert i genomvide assosiasjonsstudier. Studien kunne bekrefte at noen, men ikke alle, av de diabetes-assosierte SNP-ene er assosiert med diabetes og BMI i HUNT2-materialet (Hertel et al., Diabetologia, 2008). Studier av SNP-er assosiert med hjerte/kar-sykdom pågår nå.

4. Funksjonelle genanalyser

I samarbeid med en forskningsgruppe i UK har forskningsgruppen funnet at ulike isoformer, som stammer fra P1-promotoren i MODY1-genet, kan moderere fenotypen til pasienter med MODY1-diabetes (Harries et al., Diabetes, 2008).

Når det gjelder CEL-MODY eller MODY8, er samarbeid om funksjonelle studier av normalt og mutert genprodukt initiert med forskere ved Harvard Medical School i Boston. Det er etablert to dyremodeller, og den ene er flyttet til Vivariet i Bergen der forsøk pågår. Studiene kan ha betydning for forståelsen av mekanismene bak utvikling av diabetes.

Konklusjon

Sentralt for MODY-gruppens forskning er således å ta utgangspunkt i pasienter med diabetes og å bringe kunnskap fra kliniske og eksperimentelle analyser tilbake til sykehussengen igjen for målrettet utredning og behandling (translasjonsforskning).

Diabetes har dramatisk økende hyppighet og betyr derfor stadig mer for befolkningens helse. Genetiske faktorer er viktige for hvorfor og hvordan diabetes utvikles, men kunnskapen om disse er fortsatt mangelfull. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en arvelig diabetes-type med redusert insulin-utskillelse. Studier av MODY er viktige for presis diagnose, behandling og prognose, og fordi MODY er en modell for folkesykdommen type 2 diabetes.

Målene for våre molekylære og epidemiologiske studier i et familie- og populasjonsbasert perspektiv er å fastslå forekomsten av MODY ved å bruke Norsk MODY-register og HUNT-studien fra Nord-Trøndelag, å finne nye diabetesgener, å undersøke om vanlige varianter i MODY-gener kan føre til en økt risiko for type 2 diabetes, og å undersøke funksjonelle aspekter av MODY-genvarianter for å finne mekanismer som kan forbedre diagnostikk og dermed behandling.

Forskningsgruppen har etablert samarbeid med leger ved regionale sykehus, NTNU i Trondheim, Ullevål-Aker Diabetesforskningssenter, FUGE-plattformene CIGENE, HUNT, PROBE og MIC samt forskningsgrupper i Chicago, Philadelphia, Exeter, København og Boston.

Med utgangspunkt i MODY-registeret, har vi studert forekomst av mutasjoner i ulike MODY-gener i Norge. Gendefektene er også undersøkt ved funksjonelle analyser som ofte kunne forklare hvordan den normale funksjonen til genproduktene var forstyrret. Studiene inngår i tre doktorgrader (Bjørkhaug 2003; Sagen 2005, Ræder 2006) og inkluderer publikasjoner i kvalitetstidsskrifter som JCEM, Human Molecular Genetics, Diabetes, JBC, New England Journal of Medicine og Nature Genetics.

Registeret har også vært et redskap for at vi i samarbeid med forskere i utlandet har funnet en helt ny årsak til at nyfødte kan få diabetes. Ved testing av barn med tilsynelatende insulinkrevende diabetes viste det seg at cellene som produserer insulin kunne la seg stimulere med tabletter i stedet for insulinsprøyter, noe som er av vitenskapelig og praktisk betydning. Vi var i 2006 med på en oppfølgingsstudie med vel 50 slike tilfeller fra hele verden. Vi kunne slå fast at pasientene kan bruke sulfonylureatabeltter i stedet for insulin og dette gir bedret metabolsk kontroll. Resultatene ble publisert i 2006 i NEJM med gruppens leder som delt 1. forfatter, og ble profilert bla på TV2.

Ved en systematisk undersøkelse av hele arvematerialet til en stor familie fra Bergensregionen med MODY-diabetes, har vi nylig funnet et nytt diabetesgen. Det er utført detaljerte kliniske, genetiske og fysiologiske studier av denne familien, og funnene kaster nytt lys over forholdet mellom ulike celler med ulike funksjoner i bukspyttkjertelen. Den nye diabetestypen har fått navnet MODY8 og resultatene publisert som en artikkel i Nature Genetics i 2006. Vi har funnet at fettinfiltrasjon i pankreas er en del av mekanismen (Diabetes, 2007). Videre har vi funnet at eksokrin pankreassvikt også finnes ved MODY3 (Diabetes Care, 2007). Vi undersøker nå hvordan diabetes kan oppstå ved MODY8 på grunn av genfeilen. Samarbeid om funksjonelle studier av normalt og mutert genprodukt er initiert med forskere ved Harvard Medical School i Boston, hvor tNjølstad, Ræder og Vesterhus hadde forskningsopphold i 2004-2007. Vi har etablert to dyremodeller, og den ene er flyttet til Vivariet i Bergen der forsøk pågår. Studiene kan ha betydning for forståelsen av mekanismene bak utvikling av både type 1 og type 2 diabetes.

Et nytt gjennombrudd i gruppens diabetesforskning er at en ny faktor viser seg å kunne stimulere MODY2-genet glukokinase. Dette ble publisert i en omfattende artikkel i JBC i august 2007. Funnet kan ha betydning for behandling av pasienter med diabetes.

Sentralt for MODY-gruppens forskning er således å ta utgangspunkt i pasienter med diabetes og å bringe kunnskap fra kliniske og eksperimentelle analyser, som inkluderer molekylærgenetikk, funksjonell proteomikk og transgene mus, tilbake til sykehussengen igjen for målrettet utredning og behandling (translasjonsforskning).

Diabetes har dramatisk økende hyppighet og betyr derfor stadig mer for befolkningens helse. Genetiske faktorer er viktige for hvorfor og hvordan diabetes utvikles, men kunnskapen om disse er fortsatt mangelfull. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en arvelig diabetes-type med redusert insulin-utskillelse. Studier av MODY er viktige for presis diagnose, behandling og prognose, og fordi MODY er en modell for folkesykdommen type 2 diabetes.

Målene for våre molekylære og epidemiologiske studier i et familie- og populasjonsbasert perspektiv er å fastslå forekomsten av MODY ved å bruke Norsk MODY-register og HUNT-studien fra Nord-Trøndelag, å finne nye diabetesgener, å undersøke om vanlige varianter i MODY-gener kan føre til en økt risiko for type 2 diabetes, og å undersøke funksjonelle aspekter av MODY-genvarianter for å finne mekanismer som kan forbedre diagnostikk og dermed behandling.

Forskningsgruppen har etablert samarbeid med leger ved regionale sykehus, NTNU i Trondheim, Ullevål-Aker Diabetesforskningssenter, FUGE-plattformene CIGENE, HUNT, PROBE og MIC samt forskningsgrupper i Chicago, Philadelphia, Exeter, København og Boston.

Med utgangspunkt i MODY-registeret, har vi studert forekomst av mutasjoner i ulike MODY-gener i Norge. Gendefektene er også undersøkt ved funksjonelle analyser som ofte kunne forklare hvordan den normale funksjonen til genproduktene var forstyrret. Studiene inngår i tre doktorgrader (Bjørkhaug 2003; Sagen 2005, Ræder 2006) og inkluderer publikasjoner i kvalitetstidsskrifter som JCEM, Human Molecular Genetics, Diabetes, New England Journal of Medicine og Nature Genetics.

Registeret har også vært et redskap for at vi i samarbeid med forskere i utlandet har funnet en helt ny årsak til at nyfødte kan få diabetes. Ved testing av barn med tilsynelatende insulinkrevende diabetes viste det seg at cellene som produserer insulin kunne la seg stimulere med tabletter i stedet for insulinsprøyter, noe som er av vitenskapelig og praktisk betydning. Vi var i 2006 med på en oppfølgingsstudie med vel 50 slike tilfeller fra hele verden. Vi kunne slå fast at pasientene kan bruke sulfonylureatabeltter i stedet for insulin og dette gir bedret metabolsk kontroll. Resultatene ble publisert i august NEJM med Njølstad som delt 1. forfatter, og ble profilert bla på TV2.

Ved en systematisk undersøkelse av hele arvematerialet til en stor familie fra Bergensregionen med MODY-diabetes, har vi nylig funnet et nytt diabetesgen. Det er utført detaljerte kliniske, genetiske og fysiologiske studier av denne familien, og funnene kaster nytt lys over forholdet mellom ulike celler med ulike funksjoner i bukspyttkjertelen. Den nye diabetestypen har fått navnet MODY8 og resultatene publisert som en artikkel i Nature Genetics i januar 2006. Vi undersøker nå hvordan diabetes kan oppstå på grunn av denne genfeilen. Samarbeid om funksjonelle studier av normalt og mutert genprodukt er initiert med forskere ved Harvard Medical School i Boston, hvor to fra gruppen (Njølstad, Ræder) hadde forskningsopphold i 2004-2005, og en til (Vesterhus) vil være i 2007. Vi har etablert to dyremodeller. Studiene kan ha betydning for forståelsen av mekanismene bak utvikling av både type 1 og type 2 diabetes.

Sentralt for MODY-gruppens forskning er således å ta utgangspunkt i pasienter med diabetes og å bringe kunnskap fra kliniske og eksperimentelle analyser, som inkluderer molekylærgenetikk, funksjonell proteomikk og transgene mus, tilbake til sykehussengen igjen for målrettet utredning og behandling (translasjonsforskning).

Diabetes har dramatisk økende hyppighet og betyr derfor stadig mer for befolkningens helse. Genetiske faktorer er viktige for hvorfor og hvordan diabetes utvikles, men kunnskapen om disse er fortsatt mangelfull. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en arvelig diabetes-type med redusert insulin-utskillelse. Studier av MODY er viktige for presis diagnose, behandling og prognose av denne pasientgruppen, og fordi MODY er en modell for folkesykdommen type 2 diabetes.

Målene for våre molekylære og epidemiologiske studier i et familie- og populasjonsbasert perspektiv er å fastslå forekomsten av MODY ved å bruke Norsk MODY-register og HUNT-studien fra Nord-Trøndelag, å finne nye diabetesgener, å undersøke om vanlige varianter i MODY-gener kan føre til en økt risiko for type 2 diabetes, og å undersøke funksjonelle aspekter av MODY-genvarianter for å finne mekanismer som kan forbedre diagnostikk og dermed behandling. Forskningsgruppen, lokalisert hovedsakelig til Barneklinikken og Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland Universitetssykehus og Universitetet i Bergen, har etablert samarbeid med leger ved regionale sykehus, NTNU i Trondheim (HUNT), Ullevål-Aker Diabetesforskningssenter, FUGE-plattformene CIGENE på Ås, HUNT ved NTNU, PROBE og MIC ved UiB og samt forskningsgrupper i Chicago, Philadelphia, Exeter, København og Boston.

Med utgangspunkt i MODY-registeret, har vi studert forekomst av mutasjoner i ulike MODY-gener i Norge. Gendefektene er også undersøkt ved funksjonelle analyser som ofte kunne forklare hvordan den normale funksjonen til genproduktene var forstyrret. Studiene inngår i to doktorgrader (Bjørkhaug 2003; Sagen 2005) og inkluderer publikasjoner i kvalitetstidsskrifter som JCEM, Human Molecular Genetics, Diabetes, New England Journal of Medicine og Nature Genetics.

Registeret har også vært et redskap for at vi i samarbeid med forskere i utlandet har funnet en helt ny årsak til at nyfødte kan få diabetes. Ved testing av barn med tilsynelatende insulinkrevende diabetes viste det seg at cellene som produserer insulin kunne la seg stimulere med tabletter i stedet for insulinsprøyter, noe som er av vitenskapelig og praktisk betydning. Vi er med i styringsgruppen for en oppfølgingsstudie med nær 100 slike tilfeller fra hele verden og resultatene er svært interessante.

Ved en systematisk undersøkelse av hele arvematerialet til en stor familie fra Bergensregionen med MODY-diabetes, har vi nylig funnet et nytt diabetesgen. Det er utført detaljerte kliniske, genetiske og fysiologiske studier av denne familien, og funnene kaster nytt lys over forholdet mellom ulike celler med ulike funksjoner i bukspyttkjertelen. Vi undersøker nå hvordan diabetes kan oppstå på grunn av denne genfeilen. Samarbeid om funksjonelle studier av normalt og mutert genprodukt er initiert med forskere ved Harvard Medical School i Boston, hvor to fra gruppen (Njølstad, Ræder) hadde forskningsopphold i 2004-2005, og en til (Vesterhus) vil være i 2006. Målet er å etablere en transgen dyremodell. Studiene kan ha betydning for forståelsen av mekanismene bak utvikling av både type 1 og type 2 diabetes.

Sentralt for MODY-gruppens forskning er således å ta utgangspunkt i pasienter med diabetes og å bringe kunnskap fra kliniske og eksperimentelle analyser, som inkluderer molekylærgenetikk, funksjonell proteomikk og transgene mus, tilbake til sykehussengen igjen for målrettet utredning og behandling (translasjonsforskning).

Diabetes har dramatisk økende hyppighet og derfor økende sykelighet og dødelighet. Genetiske faktorer er viktige for hvorfor og hvordan diabetes utvikles, men er fortsatt vesentlig ukjente. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en arvelig diabetes-type med redusert insulin-utskillelse. Studier av MODY er viktige for presis diagnose, behandling og prognose, og fordi MODY er en modell for folkesykdommen type 2 diabetes.

Målene for våre molekylære og epidemiologiske studier av MODY i et familie- og populasjonsbasert perspektiv er å fastslå forekomsten av MODY ved å bruke Norsk MODY-register og HUNT-studien fra Nord-Trøndelag , å finne nye diabetesgener, ved hjelp av SNP-typing og assosiasjonsstudier å undersøke om vanlige varianter i MODY-gener kan føre til en økt risiko for type 2 diabetes, og å undersøke funksjonelle aspekter av MODY-genvarianter for å finne mekanismer som kan forbedre diagnostikk og dermed behandling. Forskningsgruppen, lokalisert hovedsakelig til Barneklinikken og Senter for medisinsk genetikk og molekyærmedisin, Haukeland Universitetssykehus, Universitetet i Bergen, har etablert samarbeid med leger ved regionale sykehus, NTNU i Trondheim (HUNT), Ullevål-Aker Diabetesforskningssenter, FUGE-plattformen CIGENE på Ås, og forskningsgrupper i Chicago, Philadelphia, Exeter, København og Boston.

Med utgangspunkt i MODY-registeret, har vi studert forekomst av mutasjoner i ulike MODY-gener i Norge. Gendefektene ble også undersøkt ved funksjonelle analyser som oftest kunne forklare hvordan den normale funksjonen til genproduktene var forstyrret. Studiene inngikk i en doktorgrad avlagt i 2003 (Bjørkhaug) og flere publikasjoner (Bjørkhaug, JCEM, 2003; Sagen et al, Diabetes Care, i press; Sagen et al, Diabetic Medicine, in press).

Registeret har også vært et redskap for at vi i samarbeid med forskere i ulandet har funnet en helt ny årsak til at nyfødte kan få diabetes. Resultatene ble trykket i det prestisjetunge tidsskriftet New England Journal of Medicine (Gloyn et al, NEJM, 2004). Ved testing av barn med tilsynelatende insulinkrevende diabetes viste det seg at cellene som produserer insulin kunne la seg stimulere med tabletter i stedet for insulinsprøyter, noe som er av vitenskapelig og praktisk betydning (Sagen at al, Diabetes, 2004).

Ved en systematisk undersøkelse av hele arvematerialet til en stor familie fra Bergensregionen med MODY-diabetes, har vi funnet et nytt diabetesgen. Det er utført detaljerte genetiske og kliniske studier av denne familien, og funnene kaster nytt lys over forholdet mellom ulike celler med ulike funksjoner i bukspyttkjertelen (Ræder et al, innsendt til vurdering). Vi undersøker også hvordan diabetes kan oppstå på grunn av denne genfeilen. Samarbeid om funksjonelle studier av normalt og mutert genprodukt er initiert med forskere i Marseille og Boston, hvor to fra gruppen vil ha forskningsopphold i 2004-2005 (Njølstad og Ræder). Funnene kan ha betydning for forståelsen av mekanismene bak utvikling av både type 1 og type 2 diabetes.

Det omvendte av diabetes er lavt blodsukker. Fordi studier av for lavt blodsukker kan ha behandlingsmessig betydning også for diabetes, har vi studert en pakistansk familie med for lavt blodsukker. Omfattende genetiske og kliniske studier resulterte i at vi kunne påvise at sykdommen meget interessant var årsaket i en feil i genet som koder for enzymet SCHAD som inngår i fettsyreoksyderingen i mitokondriene (Molven et al, Diabetes, 2004).

Diabetes har dramatisk økende hyppighet og derfor økende sykelighet og dødelighet. Genetiske faktorer er viktige for hvorfor og hvordan diabetes utvikles, men er fortsatt vesentlig ukjente. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) er en arvelig diabetes-type med redusert insulin-utskillelse. Studier av MODY er viktige for presis diagnose, behandling og prognose, og fordi MODY er en modell for folkesykdommen type 2 diabetes.

Målene for våre molekylære og epidemiologiske studier av MODY i et familie- og populasjonsbasert perspektiv er å fastslå forekomsten av MODY ved å bruke Norsk MODY-register og HUNT-studien fra Nord-Trøndelag , å finne nye diabetesgener, ved hjelp av SNP-typing og assosiasjonsstudier å undersøke om vanlige varianter i MODY-gener kan føre til en økt risiko for type 2 diabetes, og å undersøke funksjonelle aspekter av MODY-genvarianter for å finne mekanismer som kan forbedre diagnostikk og dermed behandling. Forskningsgruppen, lokalisert hovedsakelig til Barneklinikken og Senter for medisinsk genetikk og molekyærmedisin, Haukeland Universitetssykehus, Universitetet i Bergen, har etablert samarbeid med leger ved regionale sykehus, NTNU i Trondheim (HUNT), Ullevål-Aker Diabetesforskningssenter, FUGE-plattformen CIGENE på Ås, og forskningsgrupper i Chicago, Philadelphia, Exeter, og København

Med utgangspunkt i MODY-registeret, har vi studert forekomst av mutasjoner i MODY3-genet i Norge. Gendefektene ble også undersøkt ved funksjonelle analyser som oftest kunne forklare hvordan den normale funksjonen til genproduktene var forstyrret. Disse studiene inngikk i en doktorgrad avlagt i 2003. Registeret har også vært et redskap for at vi i samarbeid med forskere i ulandet har funnet en helt ny årsak til at nyfødte kan få diabetes. Den molekylære defekten fører til stopp i signalet for at insulin skal utskilles. Funksjonelle studier utført av en samarbeidende gruppe i London viste at en spesiell type antidiabetesmedisiner kunne oppheve denne stoppen i signalet. Resultatene er nylig akseptert for trykking i det prestisjetunge tidsskriftet New England Journal of Medicine. Vi har funnet den aktuelle defekten i et barn fra Bergen med tilsynelatende insulinkrevende diabetes. Ved testing viste det seg at cellene som produserer insulin kunne la seg stimulere med det aktuelle medikamentet. Det meget interessante er at dette medikamenter finnes som tabletter. En behandlingsstudie ble gjennomført ved gradvis å øke dosen tabletter samtidig som dosen insulin ble redusert. Pasienten er nå uten insulin og har minst like god metabolsk kontroll. Denne farmakogenetikken ved diabetes er av stor vitenskapelig og praktisk betydning.

Ved en systematisk undersøkelse av hele arvematerialet til en stor familie fra Bergensregionen med MODY, har vi funnet et nytt diabetesgen. Det gjøres nå utførlige kliniske studier av denne familien. Vi undersøker også hvordan diabetes kan oppstå på grunn av denne genfeilen. Samarbeid er initiert med forskere i Marseille og Boston. Funnene kan ha betydning for forståelsen av mekanismene bak utvikling av både type 1 og type 2 diabetes.