eRapport

Steroid receptor coactivators - molecular regulation and clinical significance

Prosjekt
Prosjektnummer
911042
Ansvarlig person
Gunnar Mellgren
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Endocrinology & Metabolism
Forskningsaktivitet
Translasjonsforskning
Rapporter
2006
Steroidhormoner påvirker aktiviteten til ulike gener og en rekke biologiske prosesser. Vi har kartlagt koblingen mellom reseptorer for steroidhormoner og ulike koregulatorproteiner, samt identifisert en ny mekanisme for regulering av en slik koregulator. Koregulatorproteinene kan ha stor betydningen for sykdommer som brystkreft og fedmeSteroidhormoner som f.eks. kortisol, østrogen og testosteron er av livsviktig betydning for organismen. Prosjektet har fokusert på signalveier inne i cellen og hvordan steroidhormoner virker på gennivå. Steroidhormoner virker gjennom intracellulære hormonreseptorer. Vi har studert hvordan ulike proteiner påvirker aktiviteten til hormonreseptorer og derved uttrykket av ulike gener. Protein-protein interaksjon mellom hormonreseptorer og ulike koregulatorproteiner er karakterisert. Disse koregulatorene kan ha stor betydningen for sykdommer som fedme og brystkreft. Det er blant annet påvist høye koregulatornivåer i svulstvev som responderer på hormonbehandling. Dette er sykdommer med høy prevalens i den vestlige verden, og en ser en økende tendens til både fedme og hormon-relaterte kreftsykdommer i Norge. Vi har også identifisert en ny mekanisme for hormonell regulering av en slik koregulator. Denne reguleringen innebærer en styrt form for nedbrytning, såkalt ubiquitin-proteasom mediert degradering, en prosess som er involvert i en rekke forskjellige sykdommer. Dette er det første eksempelet på spesifikk hormonell kontroll av nivået til en koregulator. Vi studerer nå bl.a. hvilken betydning dette kan ha for aktiviteten til østrogen-avhengige gener i brystkreftceller. Det siste året har vi også kartlagt nye koblinger mellom koregulatorer og andre proteiner. Studiene tar utgangspunkt i molekylærbiologisk forskning og to kliniske problemstillinger; genregulering av betydning for endokrin behandling av brystkreft og i fettvev til pasienter med alvorlig overvekt.
2005
Steroidhormoner påvirker aktiviteten til ulike gener og en rekke biologiske prosesser. Vi har kartlagt koblingen mellom reseptorer for steroidhormoner og ulike koregulatorproteiner, samt identifisert en ny mekanisme for regulering av en slik koregulator. Koregulatorproteinene kan ha stor betydningen for sykdommer som brystkreft og fedme.Steroidhormoner som f.eks. kortisol, østrogen og testosteron er av livsviktig betydning for organismen. Prosjektet har fokusert på signalveier inne i cellen og hvordan steroidhormoner virker på gennivå. Steroidhormoner virker gjennom intracellulære hormonreseptorer. Vi har studert hvordan ulike proteiner påvirker aktiviteten til hormonreseptorer og derved uttrykket av ulike gener. Protein-protein interaksjon mellom hormonreseptorer og ulike koregulatorproteiner er karakterisert. Disse koregulatorene kan ha stor betydningen for sykdommer som fedme og brystkreft. Det er blant annet påvist høye koregulatornivåer i svulstvev som responderer på hormonbehandling. Dette er sykdommer med høy prevalens i den vestlige verden, og en ser en økende tendens til både fedme og hormon-relaterte kreftsykdommer i Norge. Vi har også identifisert en ny mekanisme for hormonell regulering av en slik koregulator. Denne reguleringen innebærer en styrt form for nedbrytning, såkalt ubiquitin-proteasom mediert degradering, en prosess som er involvert i en rekke forskjellige sykdommer. Dette er det første eksempelet på spesifikk hormonell kontroll av nivået til en koregulator. Vi studerer nå bl.a. hvilken betydning dette kan ha for aktiviteten til østrogen-avhengige gener i brystkreftceller. Det siste året har vi også kartlagt nye koblinger mellom koregulatorer og andre proteiner. Studiene tar utgangspunkt i molekylærbiologisk forskning og to kliniske problemstillinger; genregulering av betydning for endokrin behandling av brystkreft og i fettvev til pasienter med alvorlig overvekt.
2004
Prosjektet fokuserer på steroidhormoner og hvordan disse hormonene regulerer uttrykket av gener. Betydningen av ulike koregulator proteiner er kartlagt, og en har identifisert en mekanisme for å bremse eller slå av en hormonell respons.Steroidhormoner er av livsviktig betydning for organismen og benyttes til behandling av en rekke ulike sykdommer. Prosjektet har fokusert på signalveier inne i cellen og hvordan slike hormoner virker på gennivå. En har studert såkalte koregulator proteiner som påvirker aktiviteten til en rekke intracellulære hormonreseptorer og dermed uttrykket av ulike gener. Binding av koregulator proteiner til intracellulære hormonreseptorer og betydning av cellesignaler har blitt studert. Den siste tiden har en kartlagt hvordan en annen type hormoner, peptidhormoner, kan påvirke aktiviteten til koaktivator proteiner og dermed virkningen av ulike intracellulære hormonreseptorer. Steroidhormoner som f.eks. østrogen og testosteron virker gjennom intracellulære hormonreseptorer. En har funnet er at et viktig koaktivator protein som stimulerer effekten av flere steroidhormoner, Glucocorticoid Receptor Interacting Protein 1 (GRIP1), blir regulert av peptidhormoner. Denne reguleringen innebærer en styrt form for protein nedbrytning, såkalt ubiquitin-proteasom mediert degradering, en prosess som er involvert i en rekke forskjellige sykdommer. Dette er den første studien som har påvist en slik kobling mellom peptidhormoner og steroidhormoners virkning i celler, og hypotesen er at dette kan representere en mekanisme for å bremse eller slå av en hormonell respons som kan ha generell gyldighet. For øvrig arbeider forskningsgruppen med to andre medisinske problemstillinger; genregulering av betydning for endokrin behandling av brystkreft og i fettvev til pasienter med alvorlig overvekt.
2003
Prosjektet fokuserer på regulering av gener som er involvert i syntesen av steroidhormoner. Betydningen av flere koregulator proteiner er kartlagt, og en har identifisert en mekanisme for å bremse eller slå av en hormonell respons.Steroidhormoner er av livsviktig betydning for organismen og knyttet til en rekke sykdommer. Prosjektet har fokusert på signalveier inne i cellen og hvordan reguleringen av hormonsyntese skjer på gennivå. En har kartlagt betydningen av flere såkalte koregulator proteiner som påvirker aktiviteten til en rekke intracellulære hormonreseptorer og uttrykket av ulike gener. I løpet av det siste året har en identifisert og kartlagt en mekanisme for nedbrytning av en aktivator som påvirker ulike hormonreseptorer. Dette er en kontrollert form for protein degradering som kan styres av enkelte hormoner. Funnet kan representere en mekanisme for å bremse eller slå av en hormonell respons. Målsetningen med prosjektet er å identifisere og kartlegge betydningen av nye proteiner og signalveier som påvirker aktiviteten til ulike intracellulære hormonreseptorer. Proteomikk-basert teknologi (2-dimensjonal gelektroforese og massespektrometri - LC/MS/MS) blir brukt til isolering og identifikasjon av nye protein kompleks medlemmer. I tillegg til å studere binyrenes produksjon av steroidhormoner, fokuserer forskningsgruppen på to andre medisinske problemstillinger; regulering av gener og betydning av koregulator proteiner ved endokrin behandling av brystkreft og i fettvev til pasienter med alvorlig overvekt.
Vitenskapelige artikler
Kisanga ER, Moi LL, Gjerde J, Mellgren G, Lien EA

Induction of hepatic drug-metabolising enzymes and tamoxifen metabolite profile in relation to administration route during low-dose treatment in nude rats.

J Steroid Biochem Mol Biol 2005 Apr;94(5):489-98. Epub 2005 apr 7

PMID: 15876414

Gjerde J, Kisanga ER, Hauglid M, Holm PI, Mellgren G, Lien EA

Identification and quantification of tamoxifen and four metabolites in serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

J Chromatogr A 2005 Jul;1082(1):6-14.

PMID: 16038189

Kisanga ER, Mellgren G, Lien EA

Excretion of hydroxylated metabolites of tamoxifen in human bile and urine.

Anticancer Res 2005 Nov-Dec;25(6C):4487-92.

PMID: 16334131

Hoang T, Fenne IS, Cook C, Børud B, Bakke M, Lien EA, Mellgren G

cAMP-dependent protein kinase regulates ubiquitin-proteasome-mediated degradation and subcellular localization of the nuclear receptor coactivator GRIP1.

J Biol Chem 2004 Nov;279(47):49120-30. Epub 2004 sep 3

PMID: 15347661

Kisanga ER, Gjerde J, Schjøtt J, Mellgren G, Lien EA

Tamoxifen administration and metabolism in nude mice and nude rats.

J Steroid Biochem Mol Biol 2003 Feb;84(2-3):361-7.

PMID: 12711024

Mellgren G, Børud B, Hoang T, Yri OE, Fladeby C, Lien EA, Lund J

Characterization of receptor-interacting protein RIP140 in the regulation of SF-1 responsive target genes.

Mol Cell Endocrinol 2003 May;203(1-2):91-103.

PMID: 12782406

Borud B, Mellgren G, Lund J, Bakke M

Cloning and characterization of a novel zinc finger protein that modulates the transcriptional activity of nuclear receptors.

Mol Endocrinol 2003 Nov;17(11):2303-19. Epub 2003 aug 14

PMID: 12920234

Marit Bakke and Gunnar Mellgren

NUCLEAR RECEPTORS IN ENDOCRINE FUNCTION AND DISEASE

Årsmøtet, Norsk Selskap for Endokrinologi, 2006

Tuyen Hoang, Ingvild Fenne, Ernst Asbjørn Lien and Gunnar Mellgren

ROLES OF cAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN (CREB) IN REGULATION OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR INTERACTING PROTEIN 1 (GRIP1)

Årsmøtet, Norsk Selskap for Endokrinologi, 2006

Ingvild S. Fenne, Tuyen Hoang and Gunnar Mellgren

Endocrine regulation of the nuclear receptor coactivator GRIP1 through the cAMP-signalling pathway

Årsmøtet, Norsk Selskap for Endokrinologi, 2006

Simon Dankel

Role of cAMP/PKA in Regulation of GRIP1- and PGC1alfa-mediated coactivator of nuclear receptor HNF4alfa

Master of Science degree, Institute of Medicine, University of Bergen

Ingvild S. Fenne, Tuyen Hoang and Gunnar Mellgren

Hormonal regulation of the intranuclear localization of the nuclear hormone receptor coactivator GRIP1

2005. European Congress of Endocrinology 3-7 September, Gøteborg, Sweden.

Tuyen Hoang, Ingvild Fenne, Ernst Asbjørn Lien and Gunnar Mellgren

Characterization of the molecular mechanisms by which the levels of nuclear hormone receptor coactivator GRIP1 is regulated.

2005. European Congress of Endocrinology 3-7 September, Gøteborg, Sweden.

Line L. Haugan Moi, Elton Richard Kisanga, Jennifer Gjerde, Gunnar Mellgren and Ernst A. Lien.

Effects of low-dose tamoxifen treatment on expression of drug-metabolising enzymes in rat liver in relation to administration ro

2005. European Congress of Endocrinology 3-7 September, Gøteborg, Sweden.

Hoang T, Fenne IS, Cook C, Borud B, Bakke M, Lien EA, Mellgren G

Regulation of the Glucocorticoid Receptor Interacting Protein 1 (GRIP1) by cAMP-Dependent Protein Kinase

ENDO 2004; 16.06.2004 - 19.06.2004

Hoang T, Fenne IS, Cook C, Borud B, Bakke M, Lien EA, Mellgren G

cAMP-depentent protein kinase regulates ubiquitin-proteasome mediated degradation of the nuclear receptor coactivator GRIP1.

Nuclear Receptors 2004; 10.10.2004 - 13.10.2004.

Mellgren G

Hormonal regulation of nuclear receptor coactivator GRIP1

The Biomedical and Biosciences Lectures Series; 2004

Mellgren G

Intracellulære hormonreseptorer - betydning av nye koregulator proteiner.

Vårmøte, Norsk Selskap for klinisk kjemi og klinisk fysiologi; 02.06.2004 - 04.06.2004

Mellgren G

Nuclear Receptor Interacting Proteins as Molecular Targets in Breast Carcinoma

, European Institute of Oncology, Milan; 01.04.2004 - 02.04.2004

Mellgren G

Hormonal regulation of the Glucocorticoid receptor interacting protein 1 (GRIP1)

Vintermøtet, Norsk Selskap for Endokrinologi; 14.03.2004 - 16.03.2004

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler