Tynnfibernevropati ved immunologisk sykdom

Perifere nerver består av både tynne- og tykke nervefibre. Ved skade/sykdom i det perifere nervesystemet vil vanligvis begge type fibre affiseres, men isolert påvirkning av tynne nervefibre er beskrevet.

Autoimmune sykdommer kjennetegnes av en svikt i et eller flere kontrollsystem i kroppens immunforsvar med produksjon av forskjellige autoantistoffer. Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun, kronisk, inflammatorisk sykdom og betegnes ofte som en ”modell” for autoimmune sykdommer.

Ved tynnfiber nevropati vil pasientene vanligvis klage over ”positive” nevrologiske symptomer som brenning, svie, verk og utstrålende smerte. ”Negative” symptomer som redusert evne til å føle varme og kulde, rapporteres sjeldent.

Tynne nervefibre i huden kan farges og deretter telles i hudbiopsier ved bruk av immunhistokjemisk teknikk. Vi har brukt denne metoden til å bestemme antall tynne nervefibre i stansebiopsier fra hud hos friske forsøkspersoner og hos tre forskjellige pasientgrupper med autoimmune sykdommer, SLE, primært Sjøgrens syndrom (PSS) og revmatoid artritt (RA). Ved SLE angripes de tynne nervefibrene sannsynlig som ledd i den autoimmune sykdommen uten at de tykke nervefibrene angripes i samme grad. Dette i motsetning til PSS hvor tykke- og tynne nervefibre angripes i samme grad, og til RA hvor antall tynne nervefibre er som hos friske forsøkspersoner.

Arbeidet videre er konsentrert om å utvikle en metodikk for påvisning av tynne nervefibre i hudbiopsier som er mindre tidkrevende og egnet for rutinediagnostikk. I tillegg ønsker vi å undersøke årsaken til svinn av tynne nervefibre ved autoimmun sykdom.

Perifere nerver består av både tynne- og tykke nervefibre. Ved skade/sykdom i det perifere nervesystemet vil vanligvis begge type fibre involveres, men isolert påvirkning av tynne nervefibre er beskrevet ved forskjellige medisinske tilstander.

Autoimmune sykdommer kjennetegnes av en svikt i et eller flere kontrollsystem i kroppens immunforsvar med produksjon av forskjellige autoantistoffer. Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun, kronisk, inflammatorisk sykdom og betegnes ofte som en ”modell” for autoimmune sykdommer.

Ved tynnfiber nevropati vil pasientene vanligvis klage over ”positive” nevrologiske symptomer som brenning, svie, verk og utstrålende smerte. ”Negative” symptomer som redusert evne til å føle varme og kulde, rapporteres sjelden.

Det er nylig utviklet en immunhistokjemisk metode hvor tynne nervefibre i huden kan farges og deretter telles i hudbiopsier. Vi har brukt denne metoden til å bestemme antall tynne nervefibre i stansebiopsier fra hud hos friske forsøkspersoner og hos tre forskjellige pasientgrupper med autoimmune sykdommer, SLE, primært Sjøgrens syndrom (PSS) og revmatoid artritt (RA). Vi ønsket å undersøke om tynne nervefibre ødelegges ved enhver immunologisk sykdom eller om det er forskjell mellom ulike immunologiske sykdommer.

Avhandlingen viser at ved SLE angripes de tynne nervefibrene sannsynlig som ledd i den autoimmune sykdommen uten at de tykke nervefibrene angripes i samme grad. Dette i motsetning til PSS hvor tykke- og tynne nervefibre angripes i samme grad, og til RA hvor antall tynne nervefibre er som hos friske forsøkspersoner.

Avhandlingen konkluderer med at tynne nervefibre angripes i ulik grad ved forskjellige autoimmune sykdommer. Utfordringen videre er å finne mekanismen som fører til skade på de tynne nervefibrene for målrettet behandling.

Perifer nevropati er en vanlig nevrologisk tilstand som kan ha flere årsaker. Vanligvis vil både tynne- og tykke nervefibre påvirkes. Ved rene motoriske nevropatier vil muskel svakhet være framtredende, og ved rene sensoriske nevropatier vil symptomer som redusert følesans, nummenhet, prikking, stikking og smerter være det vanlige. I tillegg kan pasientene ha symptomer og funn fra det autonome nervesystemet i form av ortostatisk blodtrykksfall, varme- og kulde intoleranse og forstyrrelser i tarm-, blære- og seksual funksjon.

Tynnfibernevropati er en undergruppe av perifer nevropati, og pasienter med isolert tynnfiber nevropati har typisk symptomer i form av brenning, svie og verk. I tillegg kan de ha redusert temperatur sans og endret varme- og kuldeterskel. Slike sansekarakterer ledes nettopp gjennom de tynneste nervefibrene (Ad- og C-fibre).

Diagnosen perifer nevropati stilles ut fra symptomer og kliniske funn. Ved isolert tynnfibernevropati vil nevrologisk undersøkelse og nevrografi gi et helt normalt resultat. De tynneste nervefibrene kan imidlertid visualiseres i stansebiopsier fra huden med en immunhistokjemisk metode. Antall nervefibre kan deretter telles og mengden av tynne nervefibre i hudbiopsien beregnes, og vi har publisert normalverdier i hudbiopsier fra legg hos friske norske personer.

Vår hypotese er at pasienter med immunologisk sykdom som SLE, primært Sjögrens Syndrom (PSS) og revmatoid artritt (RA) vil kunne ha tynnfiber nevropati som ledd i sin immunologiske grunnsykdom.

Seksti pasienter med SLE er undersøkt klinisk, med nevrografi og med hudbiopsi. Seks pasienter (10%) hadde en isolert påvirkning av tynne nervefibre bedømt ut fra normal klinisk undersøkelse, normal nervografi og med redusert mengde av tynne nervefibre i hudbiopsi. Sykdomsaktiviteten hos pasientene var lav, og vi har konkludert at tynne nervefibre sannsynligvis angripes som en del av sykdommen.

Seksti to pasienter med PSS er undersøkt på samme måte som pasienter med SLE. Gruppen av pasienter med PSS har redusert mengde av tynne nervefibre i forhold til normale, men tynnfiber nevropatien er her ledd i en generell nevropati med påvirkning av både tykke- og tynne nervefibre. Sytten pasienter (27%) hadde perifer nevropati bedømt av en erfaren nevrolog, og tretti fire pasienter (55%) hadde perifer nevropati bedømt ut fra nevrografi. De fleste av pasientene med unormal nevrografi hadde motorisk nevropati etterfulgt av sensorisk- og sensorimotorisk nevropati. Dette er den første undersøkelsen som har kartlagt perifer nevropati inkludert tynnfiber nevropati i en uselektert, velkarakterisert populasjon med PSS.

Vi har sammenliknet mengden av tynne nervefibre hos pasienter med SLE, PSS, RA og hos friske. Pasientene har alle en autoimmun sykdom, men sykdommene er likevel forskjellige. SLE er en systemsykdom med påvirkning av flere organsystem, RA er hovedsakelig en leddsykdom og PSS har symptomer og funn som er en mellomting av de to nevnte. Pasienter med SLE har redusert mengde av tynne nervefibre i hudbiopsi i forhold til friske og pasienter med RA. Pasienter med PSS har redusert mengde i forhold til friske. Dersom pasientantallet i de enkelte pasientgrupper hadde vært høyere, tror vi at vi ville ha fått en forskjell også mellom RA og PSS samt PSS og SLE. Vi konkluderer at det er forskjell i tynnfiber mengden mellom SLE, RA og PSS og dette skyldes mest sannsynlig forskjellig immunogenese og organaffeksjon mellom sykdommene.

Ødeleggelse av tynne nervefibre (tynnfibernevropati) forekommer ved forskjellige sykdommer som diabetes mellitus, Fabry sykdom og HIV. På bakgrunn av våre foreløpige undersøkelser ser det også ut til at pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) utvikler en tynnfibernevropati.

Pasienter med tynnfibernevropati har typisk symptomer i form av brenning, svie og verk, og i tillegg redusert temperatur sans og endret varme- og kuldeterskel. Slike sansekarakterer ledes nettopp gjennom de tynneste nervefibrene (Ad- og C-fibre).

Tynnfibernevropati kan ikke diagnostiseres ved konvensjonell nevrologisk undersøkelse med bruk av nevrografi. Ved isolert tynnfibernevropati vil vanlig nevrografi typisk gi et helt normal resultat. De tynneste nervefibrene kan imidlertid visualiseres i stansebiopsier fra huden med en immunhistokjemisk metode. Antall nervefibre kan deretter telles og tettheten av tynne nervefibre i hudbiopsien beregnes.

I dette prosjektet har vi bygd opp et normal materiale for tynnfiber tetthet i hudbiopsier fra legg og lår. Vår hypotese er at pasienter med immunologisk sykdom som SLE, primært Sjögren Syndrom (PSS) og revmatoid artritt (RA) vil kunne ha tynnfibernevropati som ledd i sin immunologiske grunnsykdom. Det er imidlertid forskjeller i både klinikk og immunologisk bakgrunn mellom nevnte sykdommer slik at det også kan være forskjell i hvor stor grad og hvordan det perifere nervesystemet angripes.

Et av hovedspørsmålene er om tynnfibernevropati ved SLE er en del av en generell perifer nevropati eller om det er et mer spesifikt og isolert fenomen. Seksti pasienter med SLE er per i dag undersøkt klinisk, med nevrografi og med hudbiopsi, og data er under analyse. Det er imidlertid klart at pasienter med SLE har redusert tetthet av tynne nervefibre sammenliknet med kontroller og også pasienter med RA. Vår forløpige konklusjon er at pasienter med SLE har en isolert påvirkning av tynne nervefibre.

Førti ni pasienter med PSS er undersøkt på samme måte som pasienter med SLE, og data er ennå ikke ferdig analysert. Forløpige resultat tyder imidlertid på at pasienter med PSS har påvirkning av tynne nervefibre som ikke er forskjellig fra pasienter med SLE, men at det ved PSS også er påvirkning av tykkere nervefibre. I tillegg har pasienter med PSS ikke avtagende tetthet av tynne nervefibre ut i ekstremitetene som hos normale.

Femti seks pasienter med RA er undersøkt i samarbeid med Haukeland Universitet Sykehus, og de inngår som en kontrollgruppe da de har en annen type kronisk inflammatorisk sykdom. Våre data tyder på at disse pasientene ikke har redusert antall tynne nervefibre i forhold til normale eller pasienter med PSS. De har imidlertid flere fibre enn pasienter med SLE.

Foreløpig konklusjon trekker i retning av at isolert tynnfibernevropati er vanlig ved SLE. Ved PSS er tynnfiber nevropati en del av en generell nevropati, og tettheten av tynne nervefibre ligger mellom tettheten hos pasienter med SLE og RA.