eRapport

Eksperimentell terapi og biologiske prinsipper relatert til hjernesvulsters invasjon

Prosjekt
Prosjektnummer
911099
Ansvarlig person
Rolf Bjerkvig
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Oncogenesis & Cancer Research
Forskningsaktivitet
Translasjonsforskning
Rapporter
2007
Gruppen har utviklet en rekke modeller for å studere hjernesvulsters biologi. En bruker disse modellene for å finne og validere nye biologiske mekanismer som trer i kraft ved en kreftutvikling. Prosjektet vil gi ny viten som er viktig for utvikling av nye terapeutiske prinsipper ved hjernekreft.Gruppen har etablert en rekke modeller hvor en kan variere svulstenes grunnleggende biologiske egenskaper. En har vist at hjernesvulstene kan oppvise en utpreget infiltrativ vekst uten at det dannes nye blodkar, og en har gjennom prosjektet påvist flere hundre funksjonelle proteiner som uttrykkes av de infiltrative kreftcellene. En kartlegger nå hvilke rolle disse proteinene spiller i en kreftutvikling. Arbeidet griper også direkte inn i stamcelleforskning, idet man har kunnet vise at cellene i de ikke-angiogene svulstene uttrykker en rekke nevrale stamcelle egenskaper. Gjennom prosjektet har en også vist at de kreftcellene som har stamcelle-egenskaper har større kjemoresistens sammenlignet med de cellene som er avledet fra dem. Gruppen har i 2007 implementert såkalt "high throughput" proteomikk teknologi, for å identifisere nye proteiner som kreftcellene uttrykker. Hensikten er nå og validere de mest interessante proteinene, i klinisk materiale og finne ut hvilke funksjonell betydning de har i en tumor utvikling. Gruppen er alene om å ha utviklet en ny immundeffekt dyremodell som uttrykker et fluoriscerende protein (eGFP). En har vist at humane tumores som uttrykker dsRed (lentiviral genoverføring) kan etableres i disse dyrene. Røde kreftsvulster har således blitt etablert i grønne dyr. Dette gir en unik mulighet til å kartlegge hvordan svulstcellene kommuniserer med vertsvevet. En slik kommunikasjon er viktig i en kreftutvikling. Metodene som er utviklet vil danne grunnlag for utvikling av nye terapeutiske prinsipper ved hjernekreft.
2006
Forskningsgruppen arbeider med å forstå hvordan kreftsvulster i hjernen oppstår og utvikle nye behandlingsmetoder mot disse sykdommene.I Norge opptrer det årlig mellom 3-400 nye tilfeller av primære hjernesvulster (gliomer). Disse utgjør omtrent 50% av det totale antall intrakraniale svulster hvor de maligne formene har en svært dårlig prognose med en gjennomsnittlig overlevelse på ca 1 år. Til tross for intensiv forskning i løpet av de siste 40 årene er ikke behandlingstilbudet fordisse pasientene bedret. Det er derfor et stort behov for nye effektive behandlingsmetoder for denne sykdommen. Selv om vår forskning for en stor grad har vært fokusert mot motutvikling av nye behandlingsprinsipper for hjernekreft har vi også styrket betydelig vårbasalforskning. Dette for å kunne finne nye angrepspunkter mot kreftcellene og på grunnlag av dette designe nye molekyler med en terapeutisk virkning.Vi har med støtte fra fra Helse Vest identifisert en transformert stamcelle-fenotype som finnes i alle humanehjernesvulster. Vi har nylig vist at denne fenotypen er meget invasiv og kan gi opphav til nye hjernesvulster. Et epokegjørende funn som ble publisert av forskningsgruppen i 2006 er at kreftstamcellene kan vokse uten at det dannes nye blodkar til svulstene. Forskningsgruppen har fokusert betydelige ressurser mot å kartlegge mekanismene bak disse funnene. Sammen med professor Per Eystein Lønning ved Onkologisk avd. har forskningsgruppen bygget opp genterapiprogrammet ved Haukeland sykehus. Dette har vært et ledd i en nasjonal satsning innenfor genterapi. Programmet er fokusert rundt virale vektor-systemer som brukes til å slå av og på gener i kreftceller.
2005
Prosjektet vil kartlegge kreftstamceller i maligne hjernesvulster. Arbeidet kan føre til utvikling av nye terapetiske prinsipper ved hjernekreft.Forskningsgruppen arbeider med å kartlegge de biologiske mekanismene som forårsaker at kreftsvulster blir dannet. Nyere forskning har vist at kreft kan oppstå fra såkalte kreftstamceller som gir opphav til en kreftutvikling . Kreftstamcellene har vist seg å være meget motstandsdyktige mot terpi. De benytter seg av en rekke "overlevelsesprogrammer" som også karakteriserer normale stamceller i kroppen. Kreftstamcellene er, som normale stamceller, også meget invasive. Et spørsmål er om det er en undergruppe av kreftceller, med stamcelle-egenskaper som forårsaker metastatisk spredning. Gruppen har utviklet en rekke metoder for å studere kreftstamceller i hjernesvulster. Formålet med arbeidet finne ut hvordan kreftstamcellene blir dannet for så å gjøre en nøyaktig biologisk kartlegging av disse. Sentrale spørsmål er å finne ut hvilke likhetstrekk kreftstamcellene har med normale stamceller, og hvilke forskjeller de har. Et annet sentralt spørsmål er om kreft oppstår fra normale stamceller i kroppen. For å kunne finne svar på disse spørsmålene benytter forskningsgruppen seg av en rekke dyremodeller og avanserte gen- og protein-profileringsmetoder. Hensikten med disse metodene er å finne nye mål for terapi. For å kunne få en funksjonell viten om evt. nye terapeutiske mål benytter gruppen seg av sykehusets spissfunksjonsprogram innenfor genterapi. Prosjektet vil gi ny viten om hvordan kreftstamcellene dannes og hvordan de skal behandles. Gruppen har et nært samarbeid med Nevrokirurgisk avd. ved Haukeland Sykehus, samt en rekke forskningsgrupper internasjonalt.
2004
En genmanipulert celle, lagt inn i en kule laget av materialer fra bruntang, blir plassert inne i hjernen. Derfra sender den manipulerte cellen spesielle proteiner som bremser utviklingen av hjernekreft. Det kan bli fremtidens oppskrift for hvordan man behandler hjernekreft.Professor Rolf Bjerkvigs forskningsgruppe ved Institutt for Biomedisin er en del av sykehusets spissfunksjonsprogram innenfor genterpi. Gruppen har i flere år arbeidet med å utvikle nye behandlingsprinsipper for hjernekreft. - Proteiner er cellens språk. Forskniingsgruppen har lykkes med å manipulere celler slik at de sender ut bestemte terapeutiske proteiner. Slike proteinet kan formidle beskjeder til eventuelle kreftceller om at de ikke skal begynne å vokse og dele seg ukontrollert, men oppføre seg mer som normale celler. En støper med andre ord inn celler i alginat som formidler en beskjed til potensielle kreftceller i hjernen om å holde seg i ro. Har prøvd i mange år Den oppsiktsvekkende metoden er et resultat av mange års arbeid med såkalte alginatkuler. Dette er små kuler laget av stoffet alginat som kommer fra norsk bruntang. Alginat har den egenskapen at det i liten grad blir angrepet av kroppens eget immunforsvar. Uten alginatet ville de genmanipulerte cellene bli ødelagt av immunsystemet vårt. – Lenge trodde forskerne at celler som produserte stoffet endostatin, plassert i en alginatkule i hjernen skulle revolusjonere behandlingen. Forhåpningene til dette stoffet var store over hele verden. Men da det ble prøvd ut på pasienter, var ikke virkningen så god, og stoffet er nå lagt på hyllen, sier Bjerkvig. Proteiner som hindrer fremvekst av kreft I stedet forsøker nå forskningsgruppen å angripe kreftcellene fra en annen vinkel. Prinsippet om å plassere celler som skiller ut virkestoffer i alginat, for så å plassere dem direkte inn i hjernen så de kan gjøre sin jobb mest mulig lokalt, står fast. – Vi bruker samme leveringsmetode, men leter nå etter nye stoffer forklarer Bjerkvig. Genterpiprogrammet har blant annet funnet ut at kreftsvulster i hjernen i mange tilfeller oppstår fordi enkelte kreftceller utvikler egenskaper som er svært lik de celler som fins tidlig i fosterutviklingen (såkalte stamceller). Det er holdepunkter for at det er kreftceller som har stamcelle-egenskaper som gir opphav til svulstenes vekst og spredning. – Inn i alginatkulen kan vi støpe inn celler som utskiller proteiner som påvirker slike kreft-stamceller og gjør dem mer normale. Proteinet påvirker cellen slik at den blir mindre aggressive. Slik vil en kunne hindre fremvekst av kreftsvulster i hjernen. Hvert år rammes mellom 300 og 400 nordmenn av hjernekreft. Prognosene for disse pasientene er ikke gode. Stråling og operasjon kan hjelpe noen. Cellegift har liten virkning. Gjennomsnittlig lever pasientene om lag ett år fra sykdommen blir oppdaget til de dør. Lykkes forskerne i Bergen med sitt arbeid, kan tilbudet til hjernekreftpasienter ta et viktig skritt fremover.
Vitenskapelige artikler
Grudic A, Jul-Larsen A, Haring SJ, Wold MS, Lønning PE, Bjerkvig R, Bøe SO

Replication protein A prevents accumulation of single-stranded telomeric DNA in cells that use alternative lengthening of telomeres.

Nucleic Acids Res 2007;35(21):7267-78. Epub 2007 okt 24

PMID: 17959650

Sundlisaeter E, Dicko A, Sakariassen PØ, Sondenaa K, Enger PØ, Bjerkvig R

Lymphangiogenesis in colorectal cancer--prognostic and therapeutic aspects.

Int J Cancer 2007 Oct;121(7):1401-9.

PMID: 17640040

Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K, Bjerkvig R, Reed RK

Hyperoxia retards growth and induces apoptosis, changes in vascular density and gene expression in transplanted gliomas in nude rats.

J Neurooncol 2007 Nov;85(2):191-202. Epub 2007 jun 8

PMID: 17557137

Tysnes BB, Bjerkvig R

Cancer initiation and progression: involvement of stem cells and the microenvironment.

Biochim Biophys Acta 2007 Jun;1775(2):283-97. Epub 2007 feb 9

PMID: 17374555

Raa A, Stansberg C, Steen VM, Bjerkvig R, Reed RK, Stuhr LE

Hyperoxia retards growth and induces apoptosis and loss of glands and blood vessels in DMBA-induced rat mammary tumors.

BMC Cancer 2007;7():23. Epub 2007 jan 30

PMID: 17263869

Thorsen F, Enger PØ, Wang J, Bjerkvig R, Pedersen PH

Human glioblastoma biopsy spheroids xenografted into the nude rat brain show growth inhibition after stereotactic radiosurgery.

J Neurooncol 2007 Mar;82(1):1-10. Epub 2006 sep 6

PMID: 16955221

Brekke C, Lundervold A, Enger PØ, Brekken C, Stålsett E, Pedersen TB, Haraldseth O, Krüger PG, Bjerkvig R, Chekenya M

NG2 expression regulates vascular morphology and function in human brain tumours.

Neuroimage 2006 Feb;29(3):965-76. Epub 2005 okt 25

PMID: 16253523

Huszthy PC, Brekken C, Pedersen TB, Thorsen F, Sakariassen PO, Skaftnesmo KO, Haraldseth O, Lønning PE, Bjerkvig R, Enger PO

Antitumor efficacy improved by local delivery of species-specific endostatin.

J Neurosurg 2006 Jan;104(1):118-28.

PMID: 16509155

Piepoli T, Jakupoglu C, Gu W, Lualdi E, Suarez-Merino B, Poliani PL, Cattaneo MG, Ortino B, Goplen D, Wang J, Mola R, Inverardi F, Frassoni C, Bjerkvig R, Steinlein O, Vicentini LM, Brüstle O, Finocchiaro G

Expression studies in gliomas and glial cells do not support a tumor suppressor role for LGI1.

Neuro Oncol 2006 Apr;8(2):96-108. Epub 2006 mar 2

PMID: 16533756

Werbowetski-Ogilvie TE, Seyed Sadr M, Jabado N, Angers-Loustau A, Agar NY, Wu J, Bjerkvig R, Antel JP, Faury D, Rao Y, Del Maestro RF

Inhibition of medulloblastoma cell invasion by Slit.

Oncogene 2006 Aug;25(37):5103-12. Epub 2006 apr 24

PMID: 16636676

Thorsen F, Afione S, Huszthy PC, Tysnes BB, Svendsen A, Bjerkvig R, Kotin RM, Lønning PE, Hoover F

Adeno-associated virus (AAV) serotypes 2, 4 and 5 display similar transduction profiles and penetrate solid tumor tissue in models of human glioma.

J Gene Med 2006 Sep;8(9):1131-40.

PMID: 16810631

Terzis AJ, Niclou SP, Rajcevic U, Danzeisen C, Bjerkvig R

Cell therapies for glioblastoma.

Expert Opin Biol Ther 2006 Aug;6(8):739-49.

PMID: 16856796

Sundlisaeter E, Wang J, Sakariassen PØ, Marie M, Mathisen JR, Karlsen BO, Prestegarden L, Skaftnesmo KO, Bjerkvig R, Enger PØ

Primary glioma spheroids maintain tumourogenicity and essential phenotypic traits after cryopreservation.

Neuropathol Appl Neurobiol 2006 Aug;32(4):419-27.

PMID: 16866987

Bøe SO, Haave M, Jul-Larsen A, Grudic A, Bjerkvig R, Lønning PE

Promyelocytic leukemia nuclear bodies are predetermined processing sites for damaged DNA.

J Cell Sci 2006 Aug;119(Pt 16):3284-95. Epub 2006 jul 25

PMID: 16868026

Goplen D, Wang J, Enger PØ, Tysnes BB, Terzis AJ, Laerum OD, Bjerkvig R

Protein disulfide isomerase expression is related to the invasive properties of malignant glioma.

Cancer Res 2006 Oct;66(20):9895-902.

PMID: 17047051

Sakariassen PØ, Prestegarden L, Wang J, Skaftnesmo KO, Mahesparan R, Molthoff C, Sminia P, Sundlisaeter E, Misra A, Tysnes BB, Chekenya M, Peters H, Lende G, Kalland KH, Øyan AM, Petersen K, Jonassen I, van der Kogel A, Feuerstein BG, Terzis AJ, Bjerkvig R, Enger PØ

Angiogenesis-independent tumor growth mediated by stem-like cancer cells.

Proc Natl Acad Sci U S A 2006 Oct;103(44):16466-71. Epub 2006 okt 20

PMID: 17056721

Huszthy PC, Svendsen A, Wilson JM, Kotin RM, Lønning PE, Bjerkvig R, Hoover F

Widespread dispersion of adeno-associated virus serotype 1 and adeno-associated virus serotype 6 vectors in the rat central nervous system and in human glioblastoma multiforme xenografts.

Hum Gene Ther 2005 Mar;16(3):381-92.

PMID: 15812233

Günther W, Skaftnesmo KO, Arnold H, Bjerkvig R, Terzis AJ

Distribution patterns of the anti-angiogenic protein ADAMTS-1 during rat development.

Acta Histochem 2005;107(2):121-31.

PMID: 15878613

Schichor C, Kerkau S, Visted T, Martini R, Bjerkvig R, Tonn JC, Goldbrunner R

The brain slice chamber, a novel variation of the Boyden Chamber Assay, allows time-dependent quantification of glioma invasion into mammalian brain in vitro.

J Neurooncol 2005 May;73(1):9-18.

PMID: 15933811

Bjerkvig R, Tysnes BB, Aboody KS, Najbauer J, Terzis AJ

Opinion: the origin of the cancer stem cell: current controversies and new insights.

Nat Rev Cancer 2005 Nov;5(11):899-904.

PMID: 16327766

Fischer W, Gustafsson L, Mossberg AK, Gronli J, Mork S, Bjerkvig R, Svanborg C

Human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells (HAMLET) kills human glioblastoma cells in brain xenografts by an apoptosis-like mechanism and prolongs survival.

Cancer Res 2004 Mar;64(6):2105-12.

PMID: 15026350

Stensvaag V, Furmanek T, Lønning K, Terzis AJ, Bjerkvig R, Visted T

Cryopreservation of alginate-encapsulated recombinant cells for antiangiogenic therapy.

Cell Transplant 2004;13(1):35-44.

PMID: 15040603

Werbowetski T, Bjerkvig R, Del Maestro RF

Evidence for a secreted chemorepellent that directs glioma cell invasion.

J Neurobiol 2004 Jul;60(1):71-88.

PMID: 15188274

Jul-Larsen A, Visted T, Karlsen BO, Rinaldo CH, Bjerkvig R, Lønning PE, Bøe SO

PML-nuclear bodies accumulate DNA in response to polyomavirus BK and simian virus 40 replication.

Exp Cell Res 2004 Aug;298(1):58-73.

PMID: 15242762

Bjerkvig, R., Terzis, A.J.A, Mork, S

Invasion and Metastasis. In. Russel&Rubinsteins Pathology of Tumours of the Nervous System, 7th Edition, Edvard Arnold Publisher

2007

Bjerkvig, R., Terzis, A.J.A, Mork, S.

Invasion and Metastasis

Russel&Rubinsteins Pathology of Tumours of the Nervous System, 7th Edition, Edvard Arnold Publishers, M. Rosenblum, DD. Bigner and R.E. Mc Lendon eds.

Huszthy, P.C., Brekken, C., Thorsen, F., Haraldseth, O., Lønning, P.E., Bjerkvig, R., Enger. P.Ø.

Local delivery of endostatin can terminate brain tumor development

American Association for Cancer Research, Proceedings 2004

Dorota Goplen, Per Ø. Enger, J. Wang, Berit B. Tysnes, Ole D. Lærum, Rolf Bjerkvig

Proteins Differentially Expressed in Invasive and Angiogenic Glioblastoma Phenotypes.

American Association for Cancer Research, Proceedings, 2004.

Per Øyvind Enger, Per Øystein Sakariassen et al.

Angiogenesis-independen growth mediated by cancer stem cells.

Neuro Oncology, November 2004

Doktorgrader
Cecilie Brekke Rygh

Vondarta hjernesvulstar og nye behandlingsstrategiar

Disputert:
juni 2007
Hovedveileder:
Frits Thorsen
Per Øystein Sakariassen

Kreftstamceller og angiogenese i hjernekreft – biologiske mekanismer ved kreftprogresjon

Disputert:
februar 2007
Hovedveileder:
Per Øyvind Enger
Enger M

The NG2 proteoglycan. Functional and Therapeutic Implications for Human Brain Tumours

Disputert:
mai 2006
Hovedveileder:
Rolf Bjerkvig
Huszthy PC

Studies on viral gene transfer and angiogenesis inhibition in experimental glioma models

Disputert:
november 2006
Hovedveileder:
Rolf Bjerkvig
Enger PØ

Malignant brain tumours. Biological mechanisms and experimental therapies

Disputert:
februar 2005
Hovedveileder:
Rolf Bjerkvig

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler