Genetiske risikofaktorer for preeklampsi ved et mor-far-barn triade design

Mors og barnets bidrag til svangerskapsforgiftningGener fra mor og barn kan ha betydning for mors utvikling av svangerskapsforgiftning. Med programmet HAPLIN har vi undersøkt mors og barnets effekter av renin- og angiotensinogenhaplotyper, i enkel og dobbel dose. Hundre mor-far-barn triader er undersøkt.Svangerskapsforgiftning kjennetegnes ved høyt blodtrykk og proteiner i urinen. Sykdommen utvikles i andre halvdel av svangerskapet med alvorlige følger for mor og barn. Det er uklart hvordan sykdommen oppstår, men morkaken har trolig en sentral rolle. Flere studier tyder på at genetiske faktorer er involvert. Til nå har det vært størst interesse rundt mors genetiske disposisjon, men nyere studier viser at også barnets gener bidrar. Det er ikke klart hvilke gener det er snakk om, men flere kandidatgener er foreslått, deriblant gener som har sammenheng med kardiovaskulær sykdom. Dyreforsøk har vist at renin hos barnet og angiotensinogen hos mor samspiller med svangerskapsliknende symptomer til følge. Det er fremsatt en hypotese om at dette mor-barn samspillet har utspring i en genetisk konflikt hvor gener hos barnet er med på å øke blodtrykket, mens gener hos mor prøver redusere dette. For å kunne studere et slikt samspill, er det nødvendig med materiale fra mor, far og barn. Ved å studere genvarianter som gjenspeiler hele genets variasjon (haplotyper) kan vi undersøke hva som arves fra mor, og hva som arves fra far. I dette forskningsarbeidet er det undersøkt sammenheng mellom svangerskapforgiftning og haplotyper i renin- og angiotensinogengenet. Det er samlet DNA fra 100 mor-far-barn triader. Tre haplotypevarianter i begge gener er genotypet og haplotypemønster analysert med programmet HAPLIN, som kan analysere sammenheng mellom bestemte gener og sykdom, og i tilfeller hvor sterk denne sammenhengen er. Programmet er utviklet av prosjektmedarbeidere. Tre ulike angiotensinogen haplotyper (h1, h2 og h3) og tre ulike renin haplotyper (H1, H2, H3) ble funnet blant de undersøkte triader. Den mest vanlige angiotensinogenhaplotypen (h3) ble funnet å ha en signifikant beskyttende effekt (0.39, p-verdi 0.02) når mor var bærer av denne haplotypen (tilstede i enkel dose). Når moren derimot hadde enkel eller dobbel dose av en mer sjelden haplotype (h2), hadde hun høyere risiko for å utvikle preeklapsi, henholdvis risoko på 1.3 og 4.3 (p-verdi 0.01). Ingen signifikante effekter ble funnet, for barn med de samme haplotypene i enkel eller dobbel dose. For reninhaplotyper ble det funnet en svak beskyttende, ikke signifikant effekt når barn hadde den mest vanlige haplotypen (H1) i enkel dose (0.65). I dobbel dose hadde denne haplotypen en ytterligere beskyttende effekt (0.36), med tilnærmet signifikans (p-verdi 0.05). Ingen signifikante effekter ble funnet for mødre med samme haplotype i enkel eller dobbel dose. For å undersøke om mulig samspill mellom angiotensinogen hos mor og renineffekt hos barnet, ble renineffekt hos mødre med den mest vanlige angiotensinogenhaplotypen (h3) analysert. Renineffekt når mor ikke hadde h3, ble også analysert. Ingen signifikant effekter ble funnet. En mastergradsoppgave tilknyttet prosjektet er gjennomført. Genotypemetoder (LightCycler-teknologi, SnaPshot, sekvensering) for et middels stort laboratorium ble sammenlignet med hensyn på nøyaktighet, analysetid og kostnad. Sammenligningen resulterte i at vi i fremtidige preeklampsiarbeid vil benytte LightCycler-teknologi for genotyping. Metoden gir nøyaktig genotyping med kort analysetid, og med middels stor kostnad sammenlignet med de nadre metodene.