eRapport

Gene and protein expression profiling in Sjögren`s syndrome

Prosjekt
Prosjektnummer
911125
Ansvarlig person
Anne Isine Bolstad
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Immunology
Forskningsaktivitet
Klinisk forskning
Rapporter
2006
Sjögrens syndrom er en sykdom karakterisert ved tørre øyne og tørr munn på grunn nedsatt tåre- og spyttsekresjon. Gjennom dette prosjektet ønsket vi å få vite mer om sykdomsmekanismene bak Sjögrens syndrom ved å sammenligne hvilke gener som er uttrykt i friske og betente spyttkjertler. Prosjektet innebærer også studier på musemodeller.Sjögrens syndrom er en autoimmun sykdom blant annet karakterisert ved kronisk betennelse i tåre- og spyttkjertler. Sykdomsspektrum kan strekke seg fra en organspesifikk lidelse til en systemisk prosess og har en forekomst på 0.6 %. Diagnosen er uspesifikk. Et sett med diagnostiske kriterier må oppfylles for å få diagnosen, og det finnes ingen spesifikk diagnostisk test for sykdommen. Sykdommen er kompleks og man har holdepunkter for at multiple genetiske faktorer i tillegg til miljøfaktorer spiller inn på utvikling og opprettholdelse av tilstanden. Verken årsak eller sykdomsmekanismer er fullstendig utredet. Målet med prosjektet var å undersøke genuttrykket i betente spyttkjertler for å identifisere gener med spesiell betydning for Sjögrens syndrom. Dette håper vi vil gi mer kunnskap om sykdomsårsaker, og på lengre sikt være med å bidra til bedre terapi, sykdomsforebygging og mer spesifikk diagnostikk. I første del av prosjektet (Arthritis Rheum, 2005, 52(5):1534-44) ble genuttrykkingsmønsteret i spyttkjertler fra Sjögrens syndrom pasienter og friske individer studert med mikromatriseteknologi. Det ble funnet en klar forskjell i genuttrykkingsmønster mellom pasienter og kontroller. I 19 av 20 tilfeller var det mulig å korrekt klassifisere prøver som enten pasient- eller kontrollprøve basert på uttrykkingsmønster. Flere gener som tidligere har blitt knyttet til sykdomsutvikling ved Sjögrens syndrom var uttrykt forskjellig i pasienter sammenlignet med kontroller. I andre del av prosjektet har vi studert genuttrykking i musemodeller for Sjögrens syndrom. Vi fant tidligere et område på kromosom 4 som var assosiert med betennelse i spyttkjertlene i NOD mus. Andre forskere har funnet et tilsvarende område på kromosom 1. Vi har etablert musemodeller der disse to kromosomale områdene er introdusert til mus som normalt ikke vil utvikle spyttkjertelbetennelse, og deretter kartlagt betennelsesgrad samt genuttrykking i kjertlene. Resultatet av undersøkelsene viste at det var likheter i betennelsesmønster og genuttrykking i spyttkjertler i musemodellen sammenlignet med det vi finner hos pasienter. Gener beliggende innenfor de nevnte regionene på kromosom 1 og 4 har betydning for betennelsesgraden i musemodellen. Ut fra genuttrykket i kjertlene er det spesielt en interessant signalvei som vi nå går videre og tester betydningen av.
2005
Sjögrens syndrom er en sykdom karakterisert ved tørre øyne og tørr munn på grunn nedsatt tåre- og spyttsekresjon. Gjennom dette prosjektet ønsker man å få vite mer om sykdomsmekanismene bak Sjögrens syndrom ved å sammenligne hvilke gener som er uttrykt i friske og betente spyttkjertler. Prosjektet innebærer også studier på musemodeller.Sjögrens syndrom (SS) er en autoimmun sykdom karakterisert ved kronisk inflammasjon i eksokrine kjertler. Sykdomsspektrum kan strekke seg fra en organspesifikk lidelse til en systemisk prosess og har en forekomst på 0.6 %. Diagnosen er uspesifikk. Et sett med diagnostiske kriterier må oppfylles for å få diagnosen, og det er foreløpig ikke utviklet en spesifikk diagnostisk test for sykdommen. Sykdommen er kompleks og man har holdepunkter for at multiple genetiske faktorer i tillegg til miljøfaktorer spiller inn på utvikling og opprettholdelse av tilstanden. Verken etiologi eller sykdomsmekanismer er fullstendig utredet. Formålet med prosjektet er å undersøke genuttrykking i inflammerte spyttkjertler for å identifisere gener med spesiell betydning for SS. Dette vil i neste omgang kunne være med på å gi oss mer kunnskap om sykdomsårsaker, og derved gi oss bedre muligheter for bedret terapi, sykdomsforebygging og mer spesifikk diagnostikk. I første del av prosjektet (Arthritis Rheum, 2005, 52(5):1534-44) ble genuttrykkingsmønsteret i spyttkjertler fra SS pasienter og friske individer studert med mikromatriseteknologi. Det ble funnet en klar forskjell i genuttrykkingsmønster mellom pasienter og kontroller. I 19 av 20 tilfeller var det mulig å korrekt klassifisere prøver som enten pasient- eller kontrollprøve basert på ekspresjonsprofil. Flere gener som tidligere har blitt knyttet til patogenese ved Sjögrens syndrom ble identifisert som signifikant differensiert uttrykt i pasienter sammenlignet med kontroller. I andre del av prosjektet (Arthritis Rheum 2005; 52; (9) S374) har vi studert genuttrykking i musemodeller. Vi fant tidligere et område på kromosom 4 (locus Nss1) som var assosiert med betennelse i spyttkjertlene i NOD mus. Andre forskere har funnet et tilsvarende område på kromosom 1 (Idd5). Vi har etablert musemodeller (dobbeltkongene) der disse to kromosomale områdene er introdusert til mus som normalt ikke vil utvikle spyttkjertelbetennelse, og deretter kartlagt genuttrykking samt betennelsesgrad i kjertlene. I tillegg til å studere genuttrykking, har vi også arbeidet med genetiske assosiasjonsstudier. Noe har vært utført på SS pasienter (Eur J Immunol 2005, 35:305-317), men vi har også deltatt i et samarbeid med en gruppe i Sverige på genetiske studier av individer (ikke SS pas) som mangler spyttkjertler og/eller tårekjertler. Der ble det påvist at mutasjoner i genet som koder for fibroblast vekstfaktor 10 er assosiert med mangel på (aplasi) tåre og spyttkjertler (Nat Genet. 2005;37(2):125-7).
2004
Sjögrens syndrom er en autoimmun sykdom karakterisert ved kronisk inflammasjon i eksokrine kjertler. Dette fører til tørrhet i øyne og munn på grunn av nedsatt tåre- og spyttsekresjon. Gjennom dette prosjektet ønsket man å kartlegge hvilke gener som er uttrykt i spyttkjertlene til pasientene for å få vite mer om sykdomsmekanismene.Sjögrens syndrom (SS) er en autoimmun sykdom karakterisert ved kronisk inflammasjon i eksokrine kjertler. Sykdomsspektrum kan strekke seg fra en organspesifikk lidelse til en systemisk prosess og rammer mange (0.6%). Diagnosen er uspesifikk. Et sett med diagnostiske kriterier må oppfylles for å få diagnosen, og det er foreløpig ikke utviklet en spesifikk diagnostisk test for sykdommen. Sykdommen er kompleks og man har holdepunkter for at multiple genetiske faktorer i tillegg til miljøfaktorer spiller inn på utvikling og opprettholdelse av tilstanden. Verken etiologi eller sykdomsmekanismer er fullstendig utredet. Formålet med prosjektet var å kartlegge genekspresjon i inflammerte spyttkjertler og å identifisere gener med spesiell betydning for SS. Dette vil i neste omgang kunne være med på å gi oss mer kunnskap om sykdomsårsaker, og derved gi oss bedre muligheter for bedret terapi, sykdomsforebygging og mer spesifikk diagnostikk. Prosjektet genererte mye ny informasjon som kan sammenfattes i følgende punkter: 1. Det ble funnet en klar forskjell i genekspresjonsmønster mellom pasienter og kontroller. I 19 av 20 tilfeller var det mulig å korrekt klassifisere prøver som enten pasient- eller kontrollprøve basert på ekspresjonsprofil. 2. Flere gener som tidligere har blitt knyttet til patogenese ved Sjögrens syndrom ble identifisert som signifikant differensiert uttrykt i pasienter sammenlignet med kontroller i vår studie. 3. Våre resultater viser oppregulering av interferon-relaterte gener i Sjögrens syndrom. Dette er interessant spesielt siden det er en velkjent teori at virus kan være en initierende faktor for utvikling av Sjögrens syndrom i disponerte individer, og virusinfeksjon induserer interferonekspresjon. 4. Nydannelse av lymfoid ektopisk vev kjennetegner forverret sykdomstilstand. Vi finner økt ekspresjon av gener som er kjent for å delta i lymfoid neogenese. 5. HLA domenet er sentralt i Sjögrens syndrom, og vi finner at flere gener fra dette området i tillegg til en rekke cytokiner er oppregulert. 6. Gener involvert i apoptose er også forskjellig uttrykt i pasienter sammenlignet med friske individer. Vi er nå godt i gang med tilsvarende undersøkelser på mus der vi studerer betydningen av to spesifikke kromosomale områder (locus) for utvikling av betennelse i spyttkjertlene (sialadenitt). Resultatene av studien som ble støttet av Helse Vest med kr. 100 000 i 2004 ble presentert som poster på American College of Rheumatology kongress i San Antonio, Texas nov. 2004 og abstract fra møtet er publisert. Arbeidet vil bli publisert i Arthritis Rheum i 2005 (artikkel akseptert).
Vitenskapelige artikler
Centola M, Frank MB, Bolstad AI, Alex P, Szanto A, Zeher M, Hjelmervik TO, Jonsson R, Nakken B, Szegedi G, Szodoray P

Genome-scale assessment of molecular pathology in systemic autoimmune diseases using microarray technology: a potential breakthrough diagnostic and individualized therapy-design tool.

Scand J Immunol 2006 Sep;64(3):236-42.

PMID: 16918692

Harangi M, Kaminski WE, Fleck M, Orsó E, Zeher M, Kiss E, Szekanecz Z, Zilahi E, Marienhagen J, Aslanidis C, Paragh G, Bolstad AI, Jonsson R, Schmitz G

Homozygosity for the 168His variant of the minor histocompatibility antigen HA-1 is associated with reduced risk of primary Sjögren's syndrome.

Eur J Immunol 2005 Jan;35(1):305-17.

PMID: 15593299

Entesarian M, Matsson H, Klar J, Bergendal B, Olson L, Arakaki R, Hayashi Y, Ohuchi H, Falahat B, Bolstad AI, Jonsson R, Wahren-Herlenius M, Dahl N

Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor 10 are associated with aplasia of lacrimal and salivary glands.

Nat Genet 2005 Feb;37(2):125-7. Epub 2005 jan 16

PMID: 15654336

Hjelmervik TO, Petersen K, Jonassen I, Jonsson R, Bolstad AI

Gene expression profiling of minor salivary glands clearly distinguishes primary Sjögren's syndrome patients from healthy control subjects.

Arthritis Rheum 2005 May;52(5):1534-44.

PMID: 15880807

Bolstad AI, Jonsson R

Gene therapeutics in Sjögren's syndrome.

Expert Opin Biol Ther 2005 Jun;5(6):763-72.

PMID: 15952907

Hjelmervik TOR, Lindqvist A-K, Petersen K, Johannesson M, Jonassen I, Johansson Å, Jonsson R, Holmdahl R, Bolstad AI.

The influence of the NOD Nss1/idd5 loci on sialadenitis and gene expression in salivary glands of congenic mice.

Submitted

Hjelmervik TOR, Jonsson R, Bolstad AI.

Protein profiling of minor salivary glands from patients with Sjogren s syndrome.

National PhD seminar in Odontology, Geilo, Norway, 2006.

Bolstad AI

Overview - What do we know now, and what candidate genes are investigators examining?

IXth International Symposium on Sjogren s Syndrome. Washington DC, April 2006.

Hjelmervik TO, Lindqvist AK, Petersen K, Jonassen I, Jonsson R, Holmdahl R, Bolstad AI.

The influence of Nss1/Idd5 loci on sialadenitis and salivary gland gene expression in congenic mice models.

Manuscript

Hjelmervik TO, Lindqvist AK, Petersen K, Jonassen I, Jonsson R, Holmdahl R, Bolstad AI.

The influence of Nss1/idd5 loci on sialadenitis and salivary gland gene expression in congenic mice models.

Arthritis Rheum 2005; 52; (9) S374. Abstract no. 957. American College of Rheumatology 69th Annual Scientific Meeting, 2005, San Diego, USA.

Hjelmervik TO, Petersen K, Jonassen I, Jonsson R, Bolstad AI

Gene expression profiling of minor salivary glands in primary Sjögren’s syndrome clearly groups patients and healthy control sub

ACR meeting 2004, San Antonio,Texas, USA. Poster 1516.Published abstract; Athritis Rheum 2004:50(9);S577. Suppl.

Hjelmervik TO, Petersen K, Jonassen I, Jonsson R and Bolstad AI

Gene expression profiling of minor salivary glands in primary Sjögren’s syndrome clearly groups patients and healthy control sub

Arthritis Rheum 2005 (In press)

Harangi M, Kaminski WE, Fleck M, Orsó E, Zeher M, Kiss E, Szekanecz Z, Zilahi E, Marienhagen J, Aslanidis C, Paragh G, Bolstad AI, Jonsson R, Schmitz G

Homozygosity for the 168His variant of the minor histocompatibility antigen HA-1 is associated with reduced risk of primary Sjög

Eur J Immunol 2005;35:305-317

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler