eRapport

Brystkreft, ApoD og andre prognostiske faktorer - en klinisk, prognostisk og kvantitativ molekylærpatologisk studie.

Prosjekt
Prosjektnummer
911166
Ansvarlig person
Håvard Søiland
Institusjon
Helse Stavanger HF
Prosjektkategori
Forskerutdanning - dr.grad
Helsekategori
Surgery
Forskningsaktivitet
Klinisk forskning
Rapporter
2008
Brystkreft er den hyppigste kreftsykdom hos kvinner i den vestlige del av verden. Prognostiske og prediktive faktorer (eks.: svulstens størrelse, spredning til lymfeknuter i armhulen og svulstens hormonfølsomhet) brukes for å skreddersy behandlingen. Hormonfølsomme svulster kan hemmes med ulike anti-østrogene medikamenter, bl.a. tamoxifen.I dette arbeidet har vi vurdert den prognostiske betydningen en bestemmelse av Apolipoprotein D og Androgen receptor innholdet i brystkreftceller kan ha, og vi har inkludert kvinner med operabel brystkreftssykdom fra Rogaland og Hordaland med lang oppfølgingstid (opptil 22 år). Apolipoprotein D (ApoD) er et glycoprotein tilhørende gruppen av lipocaliner, og dette proteinet beskytter trolig stressutsatte celler, inklusive kreftceller. I tillegg kan ApoD binde tamoxifen. Studien viser at pasienter over 70 år med spredning til lymfeknuter i armhulen, og som ikke hadde ApoD i svulsten, hadde en signifikant bedre prognose enn de med ApoD positive svulster. Postmenopasusale brystkreftpasienter med hormonfølsomme svulster og spredning til lokale lymfeknuter var inkludert i en randomisert studie om effekt av tilleggsbehandling med tamoxifen. Man observerte ingen effekt av tamoxifen hos disse pasientene hvis svulsten også uttrykte ApoD. Proteiner som binder tamoxifen lokalt i kreftcellene ser ut til å spille en rolle for den kliniske effekten dette medikamentet har. Androgen reseptorer (AR) finnes både i cytoplasma og i cellekjernen. AR er følsom for mannlige kjønnshormoner og virker hemmende på kreftceller— motsatt av østrogeners virkning på østrogen reseptor. Våre studier viser at AR uttrykkes svært heterogent i brystkjertelsvulster i motsetning til østrogen reseptor. Bare AR uttrykt i kreftcellenes cytoplasma gav uavhengig prognostisk tilleggsinformasjon om en bedre overlevelse for hos pasienter under 55 år. Flere studier trengs for å kunne forstå hvordan denne observasjonen kan brukes hos disse pasientene.
2007
Apolipoprotein D er eit transportmolekyl i lipocalin familien. Når dette glycoproteinet er uttrykt i primærtumor hos kvinner over 70 år som har operabel brystkreft, fører det til dårlegare prognose . Mekanismane for dette kan vera at ApoD har ein cellebeskyttane evne inkludert tamoxifen nøytralisering.Litteraturen viser at Apolipoprotein D er eit glycoprotein på 24kD og er utrykt mellom anna i brystepitel celler. Genet er lokalisert til 3q26.2-qter og sjølve proteinet har ein struktur som er typisk for lipocaliner som har transport av små lipofile substansar som hovedfunksjon. ApoD er på cellenivå lokalisert til sjølve yttermembranen, i cytoplasma og i cellekjernen. I tilegg kan ein finna det uttrykt i stroma utforbi sjølve kreftcellene. Produkjonen av ApoD på cellenivå vert stimulert av androgener og tamoxifen, mens østrogener sterkt hemmar danninga av dette glycoproteinet. ApoD synes å ha relevans til brystkreft. Vi satte opp ein immunhistokjemisk metode for å kunna bestemma ApoD i primærtumor (formalinfiksert vev i parafinblokker) i 331 kvinner med operabel brystkreft. Desse pasientane vart operert meollom 1983 og 1987 i Bergen og Stavanger. Median oppfølgingstid var 12 år. Kvantifiseringa (H-score) vart gjort i invasiv front av tumor, der kreftcellene invaderer normalt omliggande vev. Ved hjalp av vevsmikromatriser(TMA)av tumor fra invasiv front, blei relasjonane mellom ApoD og andre biomarkører bestemt. Vi fann ved hjelp av ROC-analyse og minimal P-verdi metode at ingen ApoD ekspresjon (null) versus meir enn null skilte best mellom negativ og positiv ApoD status. Med denne cut-off verdien hadde 50% av pasientane ein positiv ApoD status i invasiv front. Det var eit inverst høve mellom ApoD og østrogen reseptor alfa hos kvinner over 70 år med operabel brystkreft. Hos pasientar med ApoD utrykt i cellekjernene var det ein sterkare korrelasjon til spredning til axillære lymfeknutar enn dersom ApoD berre var uttrykt i cytoplasma på kreftcellene(OR=2,6, 95% KI=1.04-6,4). Videre var det signifikant fleire som fekk tilbakefall av brystkreftsjukdomen av dei som var lymfeknute positive og ApoD positive der hazard rata (HR)i multivariat analysen var 3,31(95% KI = 1,12-9,78). I multivariat analysen var brystkreftspesifikk overlevelse i denne eldre aldersgruppa var totalt sett dårlegare for dei pasientane som hadde ein ApoD positiv status i primærtumor (HR=2,70, 95%KI=1,14-6,38). Tilvarande for dei lymfeknute positive pasientane meir enn 70 år var HR=5,07 (95% KI=1,39-18,4). Vidare vart der funne at hos pasientar med østrogen reseptor positive svulstar, splitta ApoD status denne pasientgruppa opp i to signifkant forskjelle prognostiske undergrupper. Den dårlegaste prognosen med tanke på brystkreft spesifikk overlevelse var hos dei østrogen reseptor positive og dei ApoD positive (HR=2,7, 95%KI=1,04-7,07). For de lymfeknute positive/østrøgen reseptor positive var skilnaden mellom ApoD positive og negative endå større med HR=7,4(95% KI=1,45-38,0). Seksti pasienter inngjekk i ein randomisert kontrollert studie med tamoxifen 20 mg dagleg i 2år versus kontroll.(NBCG-1 studien). Det var kun effekt av tamoxifen i dei ApoD negative pasientane og dette er sett med ei oppfølgingstid over 20 år. Dette stemmer overeins med tidligare observasjon om ApoD sin binding av tamoxifen (Lea, 1988). ApoD som markør for ein defekt Østrogen Reseptor alfa signalering er også aktuell som forklaringsmekanisme. Våre observasjonar må validerast vidare og studier på cellenivå med tanke på forholdet mellom tamoxifen, ApoD og østrogen recetor alfa vert tilrådd.
2006
Brystkreftceller utrykker og produserer mange ulike protein. Apolipoprotein D er eit av dei proteina som 30-50 % av brystkreft pasientane produserer i kreftcellene. Vi veit ikkje betydninga av denne produksjonen, men tidligare undersøkjingar tyder på at det kan ha betydning for utsiktene til pasientane og effekten av behandling med tamoxifen.Brystkreft er framleis den hyppigaste kreftforma hjå kvinner i den vestlege verda. Denne krefttypen er svært heterogen og mange undergrupper av pasienter eksisterar difor. Undergruppene vert danna mellom anna på grunnlag av ulike proteiner som vert uttrykt i dei ulike svulstane. Apolipoprotein D (ApoD) er eit glykoprotein med molekylvekt 24 kD. Det vert produsert i dei fleste vev i fosterutviklinga, mens i det ferdige differensierte vev, er det spesielt uttrykt i kjertlar med apokrint opphav( t.d. brystkjertelen), i steroidproduserande organ slik som binyrer, i fibroblaster som ikkje er aktive og i regenerande nervevev. ApoD er eit apolipoprotein som ikkje liknar dei andre apolipoproteina i struktur og funksjon, og er tenkt til å ha tre ulike funksjonar. Det er for det første et transportmolekyl og/eller lagringsmolekyl for bilirubin, progesteron med derivat og den umetta feittsyra; arachidonsyre. Denne syra er utgangspunkt for ei rekke lokaltverkande hormon som vi veit blir brukt til å fremja kreftcellevekst og spreiing. I tillegg er det vist at ApoD kan binde tamoxifen, som er et medikament som er mykje brukt i behandling av brystkreft. For det andre kan det påverka signalomforminga frå cellemembranen til kjernen i den såkalla MAP-kinase signalveien. Den tredje funksjonen er at det har ein eigen proteinspaltande effekt, noko som kan ha betyding for mikromiljøet rett utanfor kreftcellene. Det kan igjen ha betydning for kreftcellene sin evne til å spreia seg. Det er såleis ikkje avklart endå om det er gunstig eller ugunstig for pasienten om ApoD er uttrykt i cellene til brystkreftpasientane. Dessutan kan det vera viktig å stadfesta betydningen av lokalisasjonen av ApoD førekomsten i kreftcellene. Litteraturen er noko sprikande på dette punktet. For å få svar på disse spørsmåla, undersøker vi ein kohorte på 316 brystkreftpasientar som vart opererte for 20 år sidan på Haukeland/Haraldsplass og i Stavanger. Vi har skaffa til veie ein prøve frå primærsvulstane, og etterundersøkjer dei med immunhistokjemiske metodar for å stadfeste uttrykket av ApoD og fleire andre nøkkelmolekyl/målprotein. Ved å kopla den kliniske informasjonen til molekylarpatologiske funn, vil vi kunne seia noko om den prognostiske og prediktive verdien til ApoD; med tanke på tamoxifen behandling. I tillegg vil vi kunna danna oss eit bilete av ApoD sine relasjonar til andre kjente prognostiske faktorar slik som steroidreseptorer, proliferasjonsmarkører og andre cellesyklusregulatorer. Arbeidet er eit samarbeid mellom dei kirurgisk avdelingar og avdelingar for patologi ved Stavanger Universitetssjukehus og Haukeland Universitetssykehus.
2005
Brystkreftoperert trenger ofte tilleggsbehandling i for av østrogen hemmende medisisner. I løpet av de siste 20 år har det skjedd en stor utvikling i dette feltet. Flere nye preparater har sett dagens lys og er i bruk av mange kvinner som er operert for brystkreft. Det knytter seg mange spørsmål til bruken av disse medikamentene.Etter at en har blitt operert for brystkreft vil over 50% av kvinnene bli tilbudt etterbehandling med østrogen hemmende midler. Stuier har de siste 25 årene vist at tilbakefall av sykdommen vesentlig reduseres ved bruk av disse midlene. Også total overlevelse bedres. Men ikke alle kvinner blir tilbudt denne form for behandling, og indikasjoenen for antiøstrogen behandling har endret seg etter som en har fått nyere medikamenter å tilby. Samlet sett tilbys den brystkreftoperert kvinnen denne form for behandling ut fra hennes alder, svulstens biologiske egenskaper og toleranse for disse prepratene. Biologiske egenskaper: Svulsten som er operert ut, vil bli grundig undersøkt i mikroskopet og med spesielle teknikker som avslører biologiske hemligheter. Foruten størrelse, "sinthets grad" og lymfeknute status for lymfeknute i akselhulen, er det avgjørende for behandling med anti østrogen midler er om svulsten utrykker østrogen reseptor( motaker molekyl for østrogen i cellekejernen til svulsten). I tillegg undersøkes svulsten på om der er for mange vekstfaktor reseptor( motaker molekyl på svulstcellenes overflate) oppkopiert. Alder: Kvinnene deles inn i de som har menstruasjn og de som ikke har menstruasjon. Denne grensen er satt ved 55 år. I tillegg tar en hensyn til om kvinnen er svært ung, dvs mindre enn 35 år gammel. Ut fra disse opplysningene har Norsk Brystkreft Gruppe utarbeidet en behandlings skjema(algoritmne) som bygger på aktuell dokumentert vitenskaplig litteratur. Hovedprinsipper: Kvinner under 55 år: Behandels i 5 år med Tamoxifen. Kvinner over 55 år og har normal mengede vekstfaktor molekyler på celleoverflaten til svulsten som er operert ut: Tamoxifen i 2 år og et av de "nyere" aromatasehemmere i 3 år. Kvinner over 55 år som har for mange vekstfaktor molekyler på celleoverflaten skal ha aromastasehemmer i 5 år. De nyere aromastasehemmere som tilbys kvinner over 55 år hemmer omdanning av binyrebark hormoner til østrogener i fettvev, musker, lever og i brystet selv. Ved å gi en aromasase hemmer får disse kvinnene et svært lavt østrogen nivå som kan gi en del bivirkinger. Svekkelse av skjelettet er en av bivirkningene, derfor vil alle kvinner som starter opp med aromatasehemmer tilbys bentetthetsmåling med oppfølging. Det er viktig å ikke se seg blind på "andre" kvinner som behandles for brystkreft og sammeligne seg med dem. Det er mange ulike kombinasjoner av behandlingsopplegg, slik at selv om en får ulik behandling enn sin medsøster, behandles man "rett" etter anbefalte retningslinjer. I tillegg til anti østrogen behandling, vil cellegift og strålebehandlig kunne være aktuelt for noen og også der med variasjoner. Brystkreft er en heterogen sykdom, med ulik svulsteegenskaper. Dette gjenspeiler seg med ulikt og heterogent behandlingsopplegg. Det forskes hele tiden på å finne flere definerte undergrupper av brystkreftpasienter som oppfører seg likt og som en kan skredder sy behandlig til . Derfor vil vi i de kommende år måtte forvente stadige justeringer i behandlignsoppleggene. De ønskes velkommne.
Vitenskapelige artikler
Søiland Håvard, Kørner Hartwig, Skaland Ivar, Janssen Emiel A M, Gudlaugsson Einar, Varhaug Jan Erik, Baak Jan P A, Søreide Jon Arne

Prognostic relevance of androgen receptor detection in operable breast cancer.

J Surg Oncol 2008;98(7):551-8.

PMID: 18937259

Søiland Håvard, Skaland Ivar, van Diermen Bianca, Janssen Emiel A M, Körner Hartwig, Varhaug Jan Erik, Søreide Jon Arne, Baak Jan P A

Androgen receptor determination in breast cancer: a comparison of the dextran-coated charcoal method and quantitative immunohistochemical analysis.

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2008;16(4):362-70.

PMID: 18528280

Søiland Håvard, Skaland Ivar, Varhaug Jan Erik, Kørner Hartwig, Janssen Emiel A M, Gudlaugsson Einar, Baak Jan P A, Søreide Jon Arne

Co-expression of estrogen receptor alpha and Apolipoprotein D in node positive operable breast cancer--possible relevance for survival and effects of adjuvant tamoxifen in postmenopausal patients.

Acta Oncol 2009;48(4):514-21.

PMID: 19107621

Søiland Håvard, Janssen Emiel A M, Kørner Hartwig, Varhaug Jan Erik, Skaland Ivar, Gudlaugsson Einar, Baak Jan P A, Søreide Jon Arne

Apolipoprotein D predicts adverse outcome in women >or=70 years with operable breast cancer.

Breast Cancer Res Treat 2009 Feb;113(3):519-28. Epub 2008 mar 11

PMID: 18330697

Søiland Håvard, Skaland Ivar, Janssen Emiel A M, Gudlaugsson Einar, Körner Hartwig, Varhaug Jan Erik, Søreide Jon Arne, Baak Jan P A

Comparison of apolipoprotein D determination methods in breast cancer.

Anticancer Res 2008 Mar-Apr;28(2B):1151-60.

PMID: 18505051

Søiland H, Søreide K, Janssen EA, Körner H, Baak JP, Søreide JA

Emerging concepts of apolipoprotein D with possible implications for breast cancer.

Cell Oncol 2007;29(3):195-209.

PMID: 17452772

Søiland H, Skaland I, van Diermen B, Janssen EAM, Kørner H, Varhaug JE, Søreide JA, Baak JPA

Androgen Receptor Determination in Breast Cancer: a comparison of the Dextran Coated Charcoal Method and Quantitative Immunohist

Akseptert Okt 2007 i Applied Immunihistochemistry & molecular morphology

Søiland H, Skaland I, Janssen EAM Gudlaugsson E, Kørner H, Varhaug JE, Søreide JA, Baak JPA

Comparison of Apolipoprotein D Determination Methods in Breast Cancer

Akseptert Okt 2007 i Anticancer Research

Søiland H, Janssen EAM, Kørner H, Varhaug JE, Skaland I, Gudlaugsson E, Baak JPA, Søreide JA

Apolipoprotein D predicts adverse outcome In women over 70 years with operable breast cancer

In manus Jan 2008

Søiland H, Skaland I, Varhaug JE, Kørner H, Janssen E, Gudlaugsson E, Baak JPA, Søreide JA

The prognostic significance of ER-alfa in elderly patients with operable breast cancer is influenced by Apolipoprotein D

In manus Jan 2008

Søiland H, Kørner H, Skaland I, Varhaug JE, Gudlaugsson E, Janssen E, Baak JPA , Søreide JA

The long term prognostic value of Androgenreceptor in operable breast cancer patients

In manus Jan 2008

Doktorgrader
Håvard Søiland

Apolipoprotein-D and Androgen Receptor in Operable Breast Cancer

Disputert:
oktober 2008
Hovedveileder:
Jon Arne Søreide

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler