Optimalisering av kreftbehandling med tamoxifen

Tamoxifen konverteres i kroppen til noen metabolitter som er ca 100 ganger mer aktive enn tamoxifen. Imidlertid foreligger disse metabolittene i lavere konsentrasjoner. Vi har utviklet en meget sensitiv metode for måling av tamoxifen og fem metabolitter i blod og brystvev. Ved anvendelse av metoden har vi påvist at konsentrasjonen i svulstene samvarierer med konsentrasjonene i blod. I tillegg har en funnet at omdannelsen av tamoxifen til de høyaktive metabolittene er avhengig av genetiske faktorer. Det er rapportert at disse genetiske faktorer påvirker sykdomsprogrediering. Pasienter kan muligens grupperes slik at noen vil ha særlig nytte av tamoxifen mens andre grupper bør heller ha andre former for behandling.

Konsentrasjonen av de høyaktive metabolittene, som varierer sterkt fra pasient til pasient, synes å være av betydning for gevinsten av behandlingen. Våre funn gir holdepunkt for at dosering av tamoxifen kan reduseres uten at en mister effekt på brystkreftsvulster. En reduksjon av dosen vil forhåpentligvis føre til at bivirkningene avtar eller forsvinner.

Videre kliniske studier tar sikte på å undersøke om en ved justering av behandlingsdosene basert på måling av tamoxifen og dets metabolitter kan forbedre behandlingsresultatene. Resultatene er til dels oppnådd i nært samarbeid med Helse- Vest, Helse- Førde, Trondheim Sykehus og ”European Institute of Oncology” i Milano.

De gir holdepunkt for at brystkreftbehandlingen kan ”skreddersyes” for den enkelte pasient. For å vise dette er det behov for videre langsiktige studier.

Brystkreft klassifiseres som enten østrogen reseptor positiv eller østrogen reseptor negativ. Tamoxifen er det mest brukte anticancer legemiddel i brystkreft pasienter med østrogenreseptorer i svulstvev.

Tamoxifen metaboliseres til de aktive metabolittene 4-hydroxytamoxifen og 4-OH-N-demethyltamoxifen (endoxifen) av de legemiddelmetaboliserende enzymene cytokrom P 450 (CYP) 2D6 og CYP3A5 og inaktiveres av sulfotransferase (SULT)1A1. Studier har vist at forskjeller i aktivitet av disse enzymer varierer mellom individer grunnet genetiske forskjeller. Disse har vist seg å påvirke sykdomsprogdiering.

Vi har utviklet en metode som måler nøyaktig konsentrasjonen av tamoxifen og dets metabolitter. Vi undersøkte sammenheng mellom genetisk variasjoner i CYP2D6, CYP3A5 og SULT1A1 gener og målte serum nivåer av tamoxifen og dets metabolitter. Vi har vist at genetisk variasjoner i disse gener påvirker metabolisering av tamoxifen.

Østradiol stimulerer vekst av brystkreft svulster. Da CYP2D6, CYP3A5 og SULT1A1 også inngår i metaboliseringen av østradiol, kan risiko for tilbakefall av sykdommen også skyldes effekten disse enzymer i østradiolmetabolismen. Vi har kun funnet sammenheng mellom SULT1A1 antall kopier og serum nivåer av østrogener.

Genetiske faktorer kan forårsake store variasjoner i terapirespons og bivirkningsrisiko. Ut i fra våre funn har man stilt spørsmål om man bør starte genotyping før behandling med tamoxifen, og om at resultatene fra kliniske studier med tamoxifen bør gjentas og muligens i subgruppe pasienter (Tidsskrift Norsk Legeforening nr. 23, 2007).

Genetiske bestemmelser og individuelt tilpasset legemiddeldosering basert på målt legemiddelkonsentrasjon i blodet, kan muligens gi oss mulighet til å skreddersy behandlingen til hver enkelt pasient (farmakogenetikk og ”therapeutig drug monitoring”).

Brystkreft klassifiseres som enten østrogen reseptor positiv eller estrogen reseptor negativ. Østrogen metabolitter øker vekst av svulster hos østrogen reseptor positiv og progesteron reseptor positiv brystkreft pasienter.

Bruken av tamoxifen ved brystkreft behandling er basert på østrogen reseptor status i tumor vev. I tillegg vil individuell genetiske og ikke genetiske forhold hjelpe ved valg av legemiddel og dose, for å få optimal klinisk effekt. Dette er tilfelle ved eventuelt bestemmelse av behandlings regime hos brystkreft pasienter. Genetiske faktorer kan gi store variasjoner i terapi respons og bivirknings risiko ved behandling av samme legemiddel.

I 2005 har vi utviklet en metode som kan måle nøyaktig konsentrasjoner av tamoxifen, og i 2006 har vi korrelert disse målte konsentrasjoner med Cytokrom (CYP) 2D6, som er et enzym som spiller en viktig rolle i omdanning av tamoxifen til dets aktive metabolitter. Andre studier har vist at arvelig forskjeller i dette enzymet påvirker risiko av tilbakefall. Ut fra disse resultater har Mayo Medical Laboratoriet introdusert CYP2D6 genotyping av brystkreft pasienter under tamoxifen behandling for å selektere eventuelle pasienter som er egnet for tamoxifen behandling. Vår studie har vist muligheten for å bruke CYP2D6 genotyping for eventuelle seleksjon av pasienter og videre tilpasning av legemiddel konsentrasjon etter målt serum konsentrasjon som kan man videreføre til en skreddersydd behandling til for hver enkelt pasient. Som de fleste medikamenter er bivirkninger fra tamoxifen behandling dose-avhengig. En slik behandlings fremgangsmåte vil muligens føre til en optimal dosering av tamoxifen med minimal bivirkning. Vi holder også på å undersøke enzymet Sulfotransferase (SULT)1A1. SULT1A1 kan påvirke konverteringen av tamoxifen til dets hyperaktive metaboliter som kan føre til enten for rask eller sakte utskillelsen av tamoxifen ut i kroppen.

Da tumor karakterisk også spiller en rolle ved valg av behandlingsregime, er vår fremtidige studie basert på estrogen metabolisme i svulster hos brystkreft pasienter. Vi skal undersøke mulige aktiviteter av enzymer som tar del i estrogen metabolisme. Ved dette studiet skal vi analysere mRNA av de enzymene som inngår i metabolisering av estrogen ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker.

Antall brystkreft tilfeller i Norge er økende. I hele verden ble det i 2005 rapportert en økning på 50% sammenlignet med 1971. Brystkreft klassifiseres som enten østrogen reseptor positiv eller østrogen reseptor negativ. Pasienter med østrogen reseptor positiv svulster blir som regel behandlet med antiøstrogenet tamoxifen. Tamoxifen blir også brukt til forebygging av brystkreft hos kvinner. Tamoxifen har noen alvorlige bivirkninger som for eksempel blodpropp og livmorkreft.

Effekten og bivirkninger av tamoxifen ser ut til å være delvis avhengig av dets metabolitter. Et bestemt leverenzym (CYP2D6) metaboliserer tamoxifen medikament til hyperaktive metabolitter som antas å formidle effekten av legemiddelet. Disse metabolittene finnes i lave og tildels knapt målbare konsentrasjoner. I 2005 har vi utviklet en sensitiv metode som kan måle nøyaktig konsentrasjoner av tamoxifen og dets metabolitter.

CYP2D6 eksisterer i to former basert på enzym aktivitet som er genetisk bestemt. Forskjeller mellom individer fører til rask eller langsom konvertering til de nevnte hyperaktive metabolitter. Ti prosent av europeere er ”langsomme omsettere”, mens bare 2% av asiatere har denne varianten. Dette indikerer at en signifikant andel av norske befolkning har en dårlig konvertering av tamoxifen til hyperaktive metabolitter og dermed dårligere effekt av tamoxifen.

Vi har vist at reduksjon av en daglig dose av tamoxifen fra 20 mg til 1 mg hadde samme vekst hemmende effekt på humane svulster. Vi har også visst at bivirkninger ser ut til å være dose avhengig.

Ved hjelp av måling av tamoxifen og metabolitter i blod og genetiske analyser forsøker vi å finne fram til behandlings regime som er skreddersydd til hver enkelt pasient. En del av studiene gjennomføres i samarbeid med Division of Chemoprevention, European Institute of Oncology in Milan, som utfører 2000 brystkreft operasjoner per år.