Hjerteaffeksjon ved myasthenia gravis

Myasthenia gravis og komorbiditetDoktorgradsprosjektet studerer dødsårsaker, komorbiditet og klinisk hjertefunksjon hos pasienter med myasthenia gravis.Dette doktorgradsprosjektet har 4 artikler. De to første artiklene er epidemiologiske studier der vi har identifisert alle pasienter med diagnosen myasthenia gravis i dødsårsaksregisteret i perioden 1951-2005. Resultatene viser at luftveissykdommer- og infeksjoner er hyppigere dødsårsak hos myashteni-pasienter enn den generelle befolkning. Det synes samtidig som om myashteni-pasienter sjeldnere hadde kreftsykdom som dødsårsak, og vi stilte spørsmålet om myastheni gjennom immunologiske mekanismer kunne gi en viss grad av beskyttelse mot kreftutvikling. For å besvare dette studerte vi (artikkel IV, submitted januar 2009) thymom-pasienter i kreftegisteret. Hos de 212 inkluderte thymom-pasientene vi identifiserte i perioden 1969-2005 fant vi en klar forøket risiko for kreftsykdom i forhold til kreftinsidens i den generelle, norske befolkningen. Dette var ikke kreftspesifikt, den økte risikoen ble funnet for alle krefttyper. Imidlertid var der ikke forskjell i kreftutvikling etter thymom mellom thymompasienter med og uten myashtenia gravis, og konklusjonen ble derfor at de immunologiske mekanismene som underligger myasthenia gravis ikke påvirker utvikling av kreft (i noen retning) hos disse pasientene. Artikkel III i doktorgradsprosjektet (publisert i J. Neuorlogy, november 2008) er en klinisk studie som benytter vevsDoppler for å sammenligne hjertefunksjon hos myasthenipasienter og friske kontroller. Resultatene viste subklinisk redusert hjertefunksjon hos myastheni-pasienter, og hjertefunksjonen hos myastheni-pasientene ble bedret (nærmet seg friske kontroller) etter administrasjon av pyridostigmin (en acetylkolin-esterase-hemmer). Imidlertid ble det ikke påvist klinisk hjertesykdom hos myastheni-pasientene.

Komorbiditet ved myashtenia gravisI dette prosjektet ser vi om pasienter med myasthenia gravis - en nevromuskulær sykdom - også har påvirkning av hjertemuskulatur. Samtidig undersøkver vi om forekomst av kreft påvirkes av myasthenia gravis.Prosjektet består av en klinisk og en epidemiologisk del. Den kliniske delen er en studie av hjertefunksjon hos en gruppe myasthenia gravis (MG)-pasienter, sammenlignet med friske kontroller. Denne studien, som bruker vevs-Doppler metoder, finner ikke tydelige forskjeller i hjertefunksjon mellom MG-pasienter og friske. Likevel gir studien en pekepinn på at subkliniske forskjeller i hjertefunksjon finnes mellom MG-pasienter og friske. Årsaken til slike forskjeller er ikke kjent, men en teori er at MG-pasienter også har autoantistoffer mot andre kroppsvev, som hjertemuskulatur og spesialiserte ledningsceller i hjertet. Denne studien belyser imidlertid ikke dette. Den epidemiologiske delen av studien undersøker dødsårsaker og forekomst av hjertesykdom og kreftsykdom hos MG-pasienter. Vi har funnet at MG-pasienter har en tydelig høyrer forekomst av luftveisinfeksjoner som dødsårsak enn andre deler av befolkningne. Dette er ikke overraskende, ettersom respirasjonsmuskulaturen kan angripes ved MG. Mer overraskende er det at det synes som MG-pasienter har en lavere forekomst av kreft enn andre. Fra dødsårsaksregisteret er det en signifikant forskjell i kreftforekomst hos MG-pasienter sammenlignet med den generelle befolkning. Dette kan indikere at immunologiske mekanismer - som er svært aktive ved MG - kan bidra til å gi kroppen en økt evne til å hemme kreftutvikling. For øyeblikket bruker vi data fra kreftregisteret til å undersøke forekomsten av flere primære krefttyper hos pasienter med thymom. 30-50% av pasienter med thymom utvikler MG, og thymom er kjent for å gi økt forekomst av andre krefttyper. Skulle MG gi en form for beskyttelse mot kreft, venter vi å finne at gruppen thymom-pasienter som har MG vil ha en lavere forekomst av andre krefttyper enn gruppen av thymom-pasienter som ikke har MG.

Hjerteaffeksjon ved myasthenia gravisMyasthenia gravis (MG) er en autoimmun sykdom der autoantistoffer mot acetylkolinreseptor i den nevromuskulære overgang påvirkes spesifikt. Imidlertid finnes indikasjoner på at også hjertemuskulatur påvirkes ved MG, og i dette prosjektet undersøkes kliniske og epidemiologiske aspekter ved MG, for om mulig å påvise hjerteaffeksjon ved MG.Myasthenia gravis (MG) er en relativt sjelden sykdom, med forekomst på rundt 450 personer på landsbasis. Hos flesteparten av disse pasientene produserer kroppen antistoffer mot egne antigener, nemlig acetylkolinreseptorer av nikotin type. Disse reseptorene er ansvarlige for signaloverføring fra nerve til muskel, og når reseptorene angripes av antistoffer svekkes denne signaloverføringen. Følgelig får man en muskulær trettbarhet. Denne trettbarheten bedres ved hvile. Hjertemuskulatur inneholder acetylkolinreseptorer av muskarin type, og påvirkes i utgangspunktet ikke av antistoffene en finner hos MG-pasienter. Imidlertid er det gjort mange studier på hjertefunksjon hos MG-pasienter, og man har funnet tegn til at MG også påvirker hjertefunksjon. Disse studiene har sett på EKG, ultralyd, andre antistoffer i tillegg til acetylkolinreseptor-antistoffer samt obduksjonsfunn. Felles for studiene er at de gir mistanke om - men kan ikke entydig bekrefte - at hjertemuskulatur påvirkes ved MG. I dette prosjektet, som dels er epidemiologi og dels klinisk forskning, søker vi å finne mer håndfaste bevis for påvirkning av hjertefunksjon ved MG. Epidemiologisk gjøres dette ved å undersøke dødsårsaker - medvirkende og underliggende - hos MG pasienter døde over en 50-års periode. Pasientene blir sammenlignet med en kontrollgruppe fra samme register. Klinisk vil studien omfatte undersøkelse av en gruppe MG-pasienter og en tilsvarende kontrollgruppe. Disse vil bli undersøkt med EKG, konvensjonell hjerteultralyd samt vevsDoppler. VevsDoppler kan karakterisere hjertemuskelfunksjon i små deler av hjertet, og ved hjelp av disse undersøkelsene ønsker vi å se om kontraktiliteten i hjertemuskulatur er forskjellig hos MG-pasienter sammenlignet med en helt frisk kontrollgruppe.

Hjerteaffeksjon ved myasthenia gravisMyasthenia gravis er en autoimmun med en prevalens på 100 per million. Sykdomsmekanismen er dannelse av autoantistoffer mot acetylkolinreseptorer i muskulatur, og symptomene ved myasthenia gravis er følgelig muskulær trettbarhet. Imidlertid finnes det mange indikasjoner på at sykdommen også påvirker hjertemuskulatur, og vi ønsker å studere dette.Pasienter som lider av myasthenia gravis har antistoffer spesifikt rettet mot acetylkolinreseptorer av nikotin-typen, som finnes i skjelettmuskulatur. Det er ikke vist kryssreaktivitet mot acetylkolinreseptorer av muskarin-type, som finnes i hjertemuskulatur. Imidlertid finnes det flere studier som viser at hjertefunksjonen er endret hos myashteni-pasienter, gjennom EKG-endringer, betennelsesforandringer og funksjonelle endringer målt ved ultralyd. Studien ”Hjerteaffeksjon ved myasthenia gravis” søker å belyse forandringene i hjertets funksjon hos pasienter med myasthenia gravis. Gjennom søk i Dødsårsaksregisteret har vi identifisert 249 pasienter med myasthenia gravis som døde i perioden 1951-2001. Vi analyserte de underliggende og medvirkende årsakene til død hos disse pasientene, og sammenlignet med 1245 mathcede, døde kontrollpersoner, trukket fra samme periode. Ikke overraskende fant vi at pasienter med myasthenia gravis hadde høyere forekomst av sykdom i luftveiene som årsak til død enn individene i kontrollgruppen. Dette lar seg forklare ut fra at acetylkolinreseptor-antistoffene også hemmer funksjon i svelg og i respiratorisk muskulatur. Når vi sammenlignet forekomst av hjertesykdom fant vi at myastheni-pasientene hadde en lavere forekomst enn kontrollgruppen; dette er trolig en effekt av ”konkurrerende” risiko, i den betydning at idet en dødsårsak øker hos myastheni-pasientene, må dette gå på bekostning av andre døsårsaker. Fra samme materiale fant vi at myastheni-pasienter hadde en klart lavere forekomst av malign sykdom enn sammenlignbare kontroller. Dette kan også være et resultat av konkurrerende dødsårsaker. Imidlertid er det mange studier som antyder at den økte immunolgiske beredskapen ved autoimmune sykdommer som myasthenia gravis også kan gi økt immunologisk motstand mot utvikling av maligne celleforandringer. Dette er blant annet understøttet av studier som sammenligner pasienter med tymom (malign forandring i thymuskjertelen); pasienter med myasthenia gravis har en tydelig forhøyet forekomst av thymom enn andre. Hvis en sammenligner forekomsten av malign sykdom utenfor thymus-kjertelen hos pasienter med thymom, viser det seg at pasienter med thymom og myasthenia gravis har lavere forekomst av slik malignitet enn pasienter med thymom uten myasthenia gravis. Dette kan tas til inntekt for at myasthenia gravis gjennom immunologiske mekanismer beskytter mot utvikling av malign sydkom. De epidemiologiske studiene har altså ikke kunne påvise hjerteaffeksjon ved myasthenia gravis. For å tilnærme oss problemet fra en annen vinkel har vi gjort en klinisk studie der vi sammenligner blodstrøm og vevssammentrekning i hjertet hos myastheni-pasienter og en gruppe frivillige kontroller. Gjennom denne studien – der datainnsamlingen er ferdigstilt og analysene nært forestående, vil vi sammenligne hjertefunksjon hos presentivt hjertefriske myastheni-pasienter og hjertefriske kontrollpersoner, 22 individer i hver gruppe. Ultralydundersøkelsene er gjennomført i samarbeide med Hjerteavdelingen, og innbefatter undersøkelse av pasienter og kontroller både før og etter medisinering med Mestinon (en acetylkolinesterase-hemmer, dvs en hemmer av nedbrytningen av acetylkolin). Dette er data som er under bearbeiding, og de første resultatene herfra vil foreligge i løpet av våren 2006.