eRapport

Kliniske og molekylærbiologiske studier av et nytt diabetessyndrom

Prosjekt
Prosjektnummer
911173
Ansvarlig person
Mette Vesterhus
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskerutdanning - dr.grad
Helsekategori
Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2009
Bukspyttkjertelen har to hovedfunksjoner: Å regulere blodsukkeret ved utskilling av insulin og å produsere fordøyelsesenzymer. De insulinproduserende cellene og cellene som lager fordøyelsesenzymer (eksokrine celler), arbeider side om side i bukspyttkjertelen men har vært oppfattet å fungere som to adskilte systemer. Er det likevel en sammenheng?Det er velkjent at sykdommer knyttet til den eksokrine delen av bukspyttkjertelen, slik som f.eks. cystisk fibrose, kan påvirke de insulinproduserende cellene negativt og føre til diabetes. I dette prosjektet har vi undersøkt det omvendte forholdet, om diabetes kan lede til nedsatt funksjon av de eksokrine cellene, og hvordan dette problemet oppstår. Pasienter med ulike former for arvelig diabetes (MODY), type 1 og type 2 diabetes ble undersøkt. I vel 15% av pasientene ble det påvist nedsatt funksjon av de eksokrine cellene ved en enkel avføringsprøve, fekal elastase. De fleste av pasientene med lav fekal elastase hadde også forhøyet utskillelse av fett i avføringen, noe som gir økt risiko for beinskjørhet og kan gi indikasjon for forbyggende behandling med fordøyelsesenzymer i kapsler. Funnene indikerer at leger bør være oppmerksomme på faren for redusert eksokrin funksjon hos pasienter med diabetes. Røntgenstudier viste at noen pasienter med arvelig diabetes (MODY3; HNF1A-MODY) og type 1 diabetes hadde mindre bukspyttkjertelvolum enn friske individer. Det reduserte volumet kan skyldes nedsatt eller manglende insulinproduksjon, og kan være med å forklare fordøyelsesproblemene som mange diabetespasienter opplever. I pasienter med arvelig diabetes av typen MODY5 (HNF1B-MODY) manglet største delen av bukspyttkjertelen (såkalt dorsal pankreasagenesi), noe som er uhyre sjelden. Dette tyder på at en forstyrrelse under fosterutviklingen gir opphav til både diabetes og nedsatt eksokrin funksjon ved denne typen diabetes. En annen gruppe pasienter med arvelig diabetes av typen MODY8 (CEL-MODY) deltok i en behandlingsstudie med tilførte fordøyelsesenzymer. Resultatene viste at slik behandling gir redusert fettutskillelse, stigning i og eventuelt normalisering av vitamin E i blodet, og bedring av pasientenes fordøyelsesbesvær. Resultatene indikerte også at behandlingen trygt kunne brukes av pasienter med diabetes uten at blodsukkerverdiene ble negativt påvirket, noe som tidligere har vært omdiskutert. Vi har også undersøkt ulike musemodeller for bedre å forstå hvorfor kombinasjonen av diabetes og fordøyelsesproblemer opptrer. Disse studiene ble delvis utført under et års forskningsopphold ved Harvard Medical School i Boston, og videreført ved Vivariet ved Haukeland Universitetssykehus. Blant annet ble genet CEL, som koder for et fordøyelsesenzym, slått av i musene, noe som i enkelte tilfeller ledet til unormal blodsukkerregulering.
2008
Diabetesforskningsgruppen ved Barneklinikken har funnet at feil i genet carboxylester lipase (CEL), som koder for et fordøyelsesenzym, gir en ny form for arvelig diabetes ledsaget av fordøyelsesplager. Nå prøver vi å finne ut hvordan en feil i et fordøyelsesenzym kan gi diabetes, og hva som er sammenhengen mellom fordøyelsen og diabetes.Vi har nylig rapportert at over 10% av pasienter med arvelig diabetes av typen MODY3 har fordøyelsesproblemer. Denne diabetestypen skyldes en feil i de insulinproduserende betacellene, og funnet av fordøyelsessvikt styrker vår hypotese om at det er en kobling mellom de insulinproduserende betacellene og de eksokrine cellene som lager fordøyelsesenzymer. Pasientene hadde forhøyet utskillelse av fett i avføringen, noe som gir økt risiko for beinskjørhet og kan gi indikasjon for forbyggende behandling. Det ser ut til at pasienter med MODY3 har redusert bukspyttkjertelvolum i forhold til friske, men i mindre grad enn pasienter med type 1 diabetes. Det er usikkert om volumreduksjonen har sammenheng med fordøyelsesplagene. Videre har vi undersøkt pasienter i to norske familier med en type arvelig diabetes kalt MODY5, og funnet at alle i disse familiene med diabetes også har svikt i den eksokrine delen av bukspyttkjertelen og mangler en stor del av bukspyttkjertelen. Dette kan tyde på en defekt i utviklingen av bukspyttkjertelen som årsak til både diabetes og fordøyelsesproblemer hos disse pasientene. Det nye diabetessyndromet (DPED, MODY8, diabetes 3) ble først funnet i en stor norsk familie her fra Vestlandet og rapportert av forskningsgruppen vår i topptidsskriftet Nature Genetics i 2006. Vi har nylig avsluttet en behandlingsstudie over to og et halvt år der ni av pasientene med diabetes og fordøyelsesproblemer fikk kapsler med fordøyelsesenzymene som bukspyttkjertelen deres ikke lenger lager selv. De hadde i mange år hatt problemer med hyppig og løs avføring, men opplevde god effekt på mageplagene kort tid etter behandlingsstart. Studien viser at pasientene hadde mer beinskjørhet enn forventet, og dette kan skyldes nedsatt opptak av fettløselig D-vitamin som følge av den nedsatte produksjonen av fordøyelsesenzymer. Behandlingen førte til høyere nivåer av E-vitamin og kolesterol som tegn på bedret opptak av næringsstoffer fra tarmen. Det var ingen negative effekter av behandlingen på blodsukkerreguleringen hos pasientene, men heller ingen bedring. For å undersøke sykdomsmekanismene bak det nye diabetessyndromet MODY8, har vi studert to ulike musemodeller. Disse studiene ble påbegynt ved Harvard Medical School i Boston, USA, og er videreført ved Vivariet ved Haukeland Universitetssykehus. Musene er blitt undersøkt med blodprøver, avføringsprøver, glukosebelastningstester og insulintoleransetest, på samme måte som man kan undersøke personer med mistenkt diabetes. Det er også tatt vevsprøver fra bukspyttkjertelen og andre vev til histologiske og avanserte molekylære undersøkelser. For å øke risikoen for utvikling av diabetes har musene blitt utsatt for en fettrik diett i 12 uker. Undersøkelsene er i avslutningsfasen, og vi venter spent på resultatene av den endelige analysen. Studier av sykdomsmekanismen ved MODY8 kan gi ny innsikt i mekanismene som bidrar til utvikling av vanlig diabetes.
2007
Diabetesforskningsgruppen ved Barneklinikken har nylig funnet at feil i genet carboxylester lipase (CEL), som koder for et fordøyelsesenzym, gir en ny form for arvelig diabetes ledsaget av fordøyelsesplager. Nå prøver vi å finne ut hvordan en feil i et fordøyelsesenzym kan gi diabetes.Det nye diabetessyndromet (MODY8, diabetes 3) ble først funnet i en stor norsk familie her fra Vestlandet og rapportert av forskningsgruppen vår i topptidsskriftet Nature Genetics i 2006. Vi har nylig avsluttet en behandlingsstudie over to og et halvt år der ni av pasientene med diabetes og fordøyelsesproblemer fikk kapsler med fordøyelsesenzymene som bukspyttkjertelen deres ikke lenger lager selv. De hadde i mange år hatt problemer med hyppig og løs avføring, men opplevde god effekt på mageplagene kort tid etter behandlingsstart. Studien viser at pasientene hadde mer beinskjørhet enn forventet, og dette kan skyldes nedsatt opptak av fettløselig D-vitamin som følge av den nedsatte produksjonen av fordøyelsesenzymer. Behandlingen førte til høyere nivåer av E-vitamin og kolesterol som tegn på bedret opptak av næringsstoffer fra tarmen. Det var ingen negative effekter av behandlingen på blodsukkerreguleringen hos pasientene, men heller ingen bedring. Andre typer diabetes er også forbundet med svikt i fordøyelsen. Vi har nylig rapportert at over 10% av pasienter med arvelig diabetes av typen MODY3 har fordøyelsesproblemer. Denne diabetestypen skyldes en feil i de insulinproduserende betacellene, og funnet av fordøyelsessvikt styrker vår hypotese om at det er en kobling mellom de insulinproduserende betacellene og de eksokrine cellene som lager fordøyelsesenzymer. Pasientene hadde forhøyet utskillelse av fett i avføringen, noe som gir økt risiko for beinskjørhet og kan gi indikasjon for forbyggende behandling. Vi ville undersøke om pasienter med arvelig MODY3-diabetes har mindre bukspyttkjertelvolum enn friske, og om volumreduksjonen kunne henge sammen med forekomsten av fordøyelsesplager. Det ser ut til at pasienter med MODY3 har redusert bukspyttkjertelvolum i forhold til friske, men i noe mindre grad enn pasienter med type 1 diabetes. Det er usikkert om volumreduksjonen har sammenheng med fordøyelsesplagene. Videre har vi undersøkt pasienter i to norske familier med en annen type arvelig diabetes, MODY5, og funnet at alle i disse familiene med diabetes også har svikt i den eksokrine delen av bukspyttkjertelen. CT-undersøkelser viste at pasientene mangler en stor del av bukspyttkjertelen. Dette kan tyde på en defekt i utviklingen av bukspyttkjertelen som bakgrunn for både diabetes og fordøyelsesnedsettelse hos disse pasientene. En annen del av prosjektet har vært å studere musemodeller for det nye diabetessyndromet MODY8. Disse studiene ble påbegynt ved Harvard Medical School i Boston, USA, og er i år videreført ved Vivariet ved Haukeland Universitetssykehus. For å undersøke om det er manglende effekt av proteinet som er årsak til sykdommen hos pasientene, har vi undersøkt en såkalt ”knock-out” musemodell, der genet er ødelagt i musene. Musene er blitt undersøkt med blodprøver og avføringsprøver, glukosebelastningstester og insulintoleransetest, på samme måte som man kan undersøke personer med mistenkt diabetes. Det er også tatt vevsprøver fra bukspyttkjertelen og andre vev til histologiske og avanserte molekylære undersøkelser. For å øke risikoen for utvikling av diabetes har musene blitt utsatt for en fettrik diett i 12 uker. Undersøkelsene er i avslutningsfasen, og vi venter spent på resultatene av den endelige analysen. Studier av sykdomsmekanismen ved MODY8 kan gi ny innsikt i mekanismene som bidrar til utvikling av vanlig diabetes.
2006
Bukspyttkjertelen har både insulinproduserende betaceller og eksokrine celler som lager fordøyelsesenzymer. Diabetesforskningsgruppen ved Barneklinikken har nylig funnet årsaken til en ny form for diabetes, MODY8, der pasientene foruten diabetes har svikt av de eksokrine cellene pga feil i et gen som koder for et fordøyelsesenzym.Hvordan kan en feil i et fordøyelsesenzym gi diabetes? For å svare på det har vi studert både mennesker og mus. En del av prosjektet har vært å undersøke om andre typer diabetes også er forbundet med svikt i fordøyelsen. Forskningsgruppen har funnet at vel 10% av pasienter med vanlig diabetes har svikt i den eksokrine delen av bukspyttkjertelen. Vi ønsket også å undersøke om pasienter med arvelig diabetes av typen MODY har fordøyelsesproblemer. Denne diabetestypen skyldes en feil i de insulinproduserende betacellene og fordøyelsessvikt ville styrke vår hypotese at det er en kobling mellom de insulinproduserende betacellene og de eksokrine cellene. Vi inviterte derfor alle pasienter i Norge med MODY3 til å undersøkes for nedsatt produksjon av fordøyelsesenzymer. Forekomsten av svikt i produksjonen av fordøyelsesenzymer hos denne gruppen var tilsvarende det man har funnet hos personer med andre typer diabetes. Pasientene hadde forhøyet utskillelse av fett i avføringen, noe som gir økt risiko for beinskjørhet. Vi undersøker nå om de i tillegg til feil i MODY3-genet har mindre forandringer i MODY8-genet. Den andre delen av prosjektet har vært å studere musemodeller for MODY8 ved Harvard Medical School i Boston, USA. Disse studiene har vært utført i professor C. Ronald Kahns laboratorium og er initiert ved professor dr med Pål R. Njølstad og dr med Helge Ræder i forskningsgruppen. For å undersøke om det er manglende effekt av proteinet som er årsak til sykdommen hos pasientene, har vi undersøkt en såkalt ”knock-out” musemodell, der genet er ødelagt i musene. Ved syv og ti måneders alder – tilsvarende middelaldrende mennesker - er musene blitt undersøkt på samme måte som man kan undersøke personer med mistenkt diabetes. Det er for eksempel tatt blodprøver og avføringsprøver, og gjort glukosebelastningstester samt insulintoleransetest. Det er også tatt vevsprøver fra bukspyttkjertelen og andre vev til histologiske og avanserte molekylære undersøkelser. Foreløpig ser det ut som om mangelen på genet gir en tendens til pre-diabetes hos hunn-mus, men undersøkelsene er ikke ferdige og det er for tidlig å trekke sikre konklusjoner. En alternativ hypotese er at genfeilen fører til at proteinet får nye funksjoner, eller setter i gang prosesser som betennelse eller celledød. For å undersøke denne muligheten, har vi utviklet en transgen musemodell, der det humane genet med genfeilen er blitt implantert i musenes arvemateriale. Musene skal nå gjennomgå omfattende undersøkelser. Studier av sykdomsmekanismen ved MODY8 kan gi ny innsikt i mekanismene som bidrar til utvikling av vanlig diabetes.
2005
MODY-forskningsgruppen ved Haukeland Universitetssykehus og Universitetet i Bergen publiserte nylig funnet av en ny type diabetes i Nature Genetics, et av verdens ledende tidsskrift innen medisin og naturvitenskap. Nå arbeider forskningsgruppen videre med å finne ut hva som skjer i bukspyttkjertelen til pasientene som blir syke.I en rapport i januarnummeret av Nature Genetics avslører forskerne det defekte genet som er ansvarlig for sykdomsutviklingen i en stor norsk familie med opphopning av arvelig diabetes og samtidig svikt i produksjonen av fordøyelsesenzymer. Omfattende klinisk og genetisk kartlegging er allerede gjort. Ett-årskontrollene i en behandlingsstudie der ni av pasientene med diabetes og fordøyelsesproblemer deltar, er i ferd med å avsluttes. Pasientene har fått kapsler med fordøyelses-enzymene som bukspyttkjertelen deres ikke lenger lager selv. De hadde i mange år hatt problemer med hyppig og løs avføring som ofte kom plutselig etter et måltid, men opplevde god effekt på mage-plagene kort tid etter behandlingsstart. Studien viser at pasientene har mer benskjørhet enn forventet, og dette kan skyldes nedsatt opptak av fettløselig D-vitamin som følge av den nedsatte produksjonen av fordøyelsesenzymer. Behandlingen har ført til høyere nivåer av E-vitamin og kolesterol som tegn på bedret opptak av næringsstoffer fra tarmen. Det er foreløpig uklart om behandlingen har hatt noen effekt på blodsukker-reguleringen hos pasientene. Vi utfører nå studier på celle- og proteinnivå for å undersøke hvordan sykdommen oppstår i bukspyttkjertelens eksokrine og endokrine celler, som er ansvarlige for produksjonen av henholdsvis fordøyelsesenzymer og insulin. Et gen er en oppskrift på et protein. Ved genfeil, vil proteinet som bygges kunne få manglende eller endrede egenskaper. Det er mange steder i prosessen at noe kan gå galt. Vi vet hvor i proteinet feilen oppstår, men ikke hva det fører til. Våre undersøkelser har vist at proteinet er i stand til å utføre oppgavene sine, men dette skjer likevel ikke hos pasientene. Det kan tenkes at proteinet nedbrytes inni cellen, eller blir sittende fast i strukturene som folder proteinet inni cellen før det sendes ut i tarmen der det utfører jobben sin. Studier som kan påvise dette vil avsluttes i løpet av vinteren. Insulinproduserende betaceller og eksokrine celler som lager fordøyelsesenzymer, ligger tett sammen i bukspyttkjertelen. Kanskje er det ikke så usannsynlig at de påvirker hverandre? Ferske rapporter indikerer at det er vanligere enn tidligere antatt med svikt i den eksokrine delen av bukspyttkjertelen hos pasienter med vanlig type 1 og type 2 diabetes. Så mye som 10-30% av pasienter med vanlig diabetes kan være affisert. Derfor undersøker vi nå både pasienter med vanlig type 1 og type 2 diabetes, og pasienter med en uvanlig form for diabetes kalt MODY 3, med tanke på nedsatt produksjon av fordøyelsesenzymer. Vi undersøker også om disse pasientene har lignende genfeil som pasientene i familien med det nye diabetessyndromet. Jeg har vært så heldig å få utenlandsstipend fra Helse Vest til et forskningsopphold ved det høyt ansette Joslin Diabetes Center ved Harvard Medical School i Boston. Der skal jeg drive studier på transgene mus som vi håper vil kaste lys over mekanismene bak utviklingen av diabetes og eksokrin svikt ved genfeil lik den vi finner ved det nye syndromet. Til dette vil jeg bruke både fysiologiske og histologiske metoder og mer avansert proteomikk og mikromatrise-teknikk. Dersom vi skulle være så heldige å finne mekanismen, vil det på sikt kunne være et utgangspunkt for å se om lignende mekanismer bidrar til utviklingen av vanlig type 2 diabetes.
Vitenskapelige artikler
Haldorsen I S, Vesterhus M, Raeder H, Jensen D K, Søvik O, Molven A, Njølstad P R

Lack of pancreatic body and tail in HNF1B mutation carriers.

Diabet Med 2008 Jul;25(7):782-7.

PMID: 18644064

Vesterhus Mette, Haldorsen Ingfrid S, Raeder Helge, Molven Anders, Njølstad Pål R

Reduced pancreatic volume in hepatocyte nuclear factor 1A-maturity-onset diabetes of the young.

J Clin Endocrinol Metab 2008 Sep;93(9):3505-9. Epub 2008 jul 1

PMID: 18593771

Vesterhus Mette, Raeder Helge, Aurlien Harald, Gjesdal Clara G, Bredrup Cecilie, Holm Pål I, Molven Anders, Bindoff Laurence, Berstad Arnold, Njølstad Pål R

Neurological features and enzyme therapy in patients with endocrine and exocrine pancreas dysfunction due to CEL mutations.

Diabetes Care 2008 Sep;31(9):1738-40. Epub 2008 jun 10

PMID: 18544793

Vesterhus Mette, Raeder Helge, Johansson Stefan, Molven Anders, Njølstad Pål R

Pancreatic exocrine dysfunction in maturity-onset diabetes of the young type 3.

Diabetes Care 2008 Feb;31(2):306-10. Epub 2007 nov 5

PMID: 17989309

Raeder H, Haldorsen IS, Ersland L, Grüner R, Taxt T, Søvik O, Molven A, Njølstad PR

Pancreatic lipomatosis is a structural marker in nondiabetic children with mutations in carboxyl-ester lipase.

Diabetes 2007 Feb;56(2):444-9.

PMID: 17259390

Raeder H, Johansson S, Holm PI, Haldorsen IS, Mas E, Sbarra V, Nermoen I, Eide SA, Grevle L, Bjørkhaug L, Sagen JV, Aksnes L, Søvik O, Lombardo D, Molven A, Njølstad PR

Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction.

Nat Genet 2006 Jan;38(1):54-62. Epub 2005 des 20

PMID: 16369531

Vesterhus M, Ræder H, Johansson S, Kurpad AJ, Kawamori D, Molven A, Kulkarni RN, Kahn CR, Njølstad PR

Endocrine and Exocrine Function in a Transgenic Mouse Model for CEL-MODY

Oral presentation at EASD-SGGD, Bergen, April 2009

Vesterhus M, Johansson S, Ræder H, Molven A, Njølstad PR

Pancreatic exocrine deficiency in MODY3

European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2007 (kongress), Amsterdam, Nederland, september 2007

Vesterhus M, Ræder H, Kurpad AJ, Kawamori D, Molven A, Kulkarni RN, Kahn CR, Njølstad PR

Pancreatic function in carboxyl-ester lipase knockout mice

The 67th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Chicago, juni 2007: Poster

Vesterhus M, Johansson S, Ræder H, Molven A, Njølstad PR

Pancreatic exocrine deficiency is common in MODY3

Scandinavian Diabetes conference 2007 (SSSD), mai 2007: Oralt innlegg

Vesterhus M, Ræder H, Kurpad AJ, Kawamori D, Molven A, Kulkarni RN, Kahn CR, Njølstad PR

Pancreatic function in carboxyl-ester lipase knockout mice

Scandinavian Diabetes conference 2007 (SSSD), mai 2007: Oralt innlegg

Haldorsen IS, Vesterhus M, Ræder H, Jensen DK, Søvik O, Molven A, Njølstad PR

Dorsal Pancreatic Agenesis in MODY5

EASD’s Study Group for the Genetics in Diabetes (SGGD), Malaga, Spania, oktober 2007: Poster

Vesterhus M

Nytt diabetessyndrom med nedsatt produksjon av fordøyelsesenzymer

Diabetesforum nr 4 2007

Torsvik J

Mutasjonar i genet karboksylester lipase (CEL) gir eksokrin svikt i bukspyttkjertelen og diabetes

Diabetesforum nr 4 2007

Torsvik J, Johansson S, Johansson BB, Ræder H, Ellard S, Hattersley AT, Molven A, Njølstad PR

Pancreatic exocrine function and diabetes: Molecular and functional characterization of the carboxyl-ester lipase gene

EASD's Study Group for the Genetics of Diabetes (SGGD), Malaga, Spania, oktober 2007

Vesterhus M, Ræder H, Bindoff L, Molven A, Berstad A, Njølstad PR

Therapeutic Study in a Family with a Novel Diabetes Syndrome with Exocrine Insufficiency

ADA, Washington, juni 2006, Abstract.

Vesterhus M, Ræder H, Kulkarni RN, Kahn CR, Njølstad PR

Pancreatic Function in Carboxyl-Ester Lipase Knockout Mice

Abstract, submitted. ADA juni 2007.

Vesterhus M, Ræder H, Bindoff L, Molven A, Berstad A, Njølstad PR

A Novel Diabetes Syndrome with Exocrine Insufficiencyand Beta Cell Dysfunction: A Therapeutic Study

ENDO 2006, Boston, juni 2006. Abstract.

Vesterhus M, Ræder H, Bindoff L, Molven A, Berstad A, Njølstad PR

Therapeutic study in a family with a novel diabetes syndrome with exocrine insufficiency

Diabetesstipendiatkonferansen 25.-26.11.2005, arr. Diabetesforbundet. Abstract med oral presentasjon.

Vesterhus M, Ræder H, Bindoff L, Molven A, Berstad A, Njølstad PR

Et nytt syndrom med endokrin og eksokrin svikt

Foredrag, internundervisning for Gastroenterologisk seksjon, Med. avd, og Gastrokirurgisk avdeling, 05.12.2005

Doktorgrader
Mette Vesterhus

Monogenic diabetes and pancreatic exocrine dysfunction in mouse and man

Disputert:
desember 2009
Hovedveileder:
Pål R. Njølstad
Ræder H

Novel monogenic causes of diabetes and exocrine pancreatic dysfunction

Disputert:
oktober 2006
Hovedveileder:
Pål R. Njølstad

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler