Kronisk nyresvikt - patogenese og behandlingsopsjoner

Prosjektnummer: 911175
Ansvarlig person: Sabine Leh
Institusjon: Helse Bergen HF
Prosjektkategori: Forskerutdanning - dr.grad
Helsekategori: Renal and Urogenital
Forskningsaktivitet: 2. Aetiology

2011 - sluttrapport

Progredierende nyresykdom viser en ”common final pathway” av vevsforandringer, karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose, tubulusatrofi og interstitiell fibrose. Målet for prosjektet var å kartlegge hvordan og i hvilken rekkefølge vevsforandringene ved progredierende nyresykdom oppstår og å teste nye behandlingsopsjoner. I spontan hypertensive rotter kunne vi påvise at forhøyet blodtrykk fører til veggfortykkelse av de små arterielle kar i nyren. Nephroner, forsynt med en arteriole med fortykket vegg, utvikler kollaps av de glomerulære kapillærnøstene og tubulusatrofi. Vi tolket disse funn slik, at forminsket blodfløde ifølge arterioleveggfortykkelse fører til redusert filtrasjon i kapillærnøstene og til redusert urinfløde i tubulussystemet. Tubulusatrofi er således en følge av redusert aktivitet. I andre delen av prosjektet testet vi to nye stoffer som kunne påvirke kronisk nyresykdom på en gunstig måte, Tetradecylthioacetic acid (TTA) er en modifisert fettsyre som reduserte blodtrykket i en rottemodell av hypertensjon, den ”two clip one kidney” hypertensjonsmodellen. Reduksjon av blodtrykket forhindret utvikling av vevsforandringene typisk for kronisk nyresvikt. Pirfenidon er et antifibrotisk virkende medikament som hadde en gunstig effekt på vevsforandringene i en rottemodell av kronisk glomerulonefritt. Denne effekten kunne sammenlignes med effekten av det vanligvis brukte medikamentet candesartan. Undersøkelsene i prosjektet har påvist at både TTA og pirfenidon har en gunstig effekt på de skadelige vevsforandringene ved kronisk nyresykdom i rotter. Begge medikamenter kan således potensielt brukes for behandling av kronisk nyresykdom i mennesker. Pirfenidone testes i flere kliniske studier av pasienter med kronisk nyresvikt.

2010

Patogenese av kronisk nyresviktKronisk nyresvikt viser en ”common final pathway” av morfologiske forandringer i nyren. Patogenesen av disse vevsforandringene er bare delvis oppklart.Forekomst av kronisk nyresvikt har økt bestandig og sykdommen representerer en stor utfordring for helsevesen og økonomi i vestlige land. Kronisk nyresvikt har et bredt spektrum av årsaker men viser lignende vevsforandringer i nyren som er karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose (dvs. partiell arrdannelse i filtrasjonsnøstene), tubulusatrofi (svinn av nyrekanalene) og interstitiell fibrose (sykelig økning av bindevev). Det er bare delvis oppklart hittil hvorfor og i hvilken rekkefølge disse vevsforandringene oppstår. Økt forståelse av disse mekanismer vil gi nye muligheter til forebygging og behandling. Kronisk hypertensjon er en hyppig årsak for nyresvikt i mennesker. Spontan hypertensive rotter er en rottemodell for hypertensjon og nyreskade forårsaket av hypertensjon. Ved den type hypertensjonsassosiert nyreskade finnes de typiske vevsforandringer i indre nyrebarken. Et nefron er funksjonsenheten av nyren og består av glomerulus, proksimal og distal tubulus og forsynes med blod fra en liten tilførende pulsåre, den afferente arteriolen. Med hjelp av seriesnittundersøkelser kunne vi påvise at tubulusatrofien i indre nyrebark samsvarte med kollaps av kapillærnøste i glomerulus (og ikke med segmental glomerulosklerose) og begge samsvarte igjen med veggfortykkelse av de afferente arteriolene. Tubulusatrofien var alltid begrenset på ens eget nefron og grep ikke over til nabonefroner. Vi forklarte disse funn med at veggforandringene i den afferente arteriolen forminsker glomerulær perfusjon og produksjon av primærurin forbundet med redusert aktivitet i tubulussystemet. Ved redusert urinstrøm forandres signalprosesser i tubulusepitelcellene, idet tubulusepitelcellens antenner – cilier - ikke lenger bøyes så mye av urinstrømmen. Et protein som deltar i signalprosesser ved ciliebevegelser, er inversin. Inversin utrykkes vanligvis både i cellekjernen og lumennær i cytoplasma. Tubulusepitelceller med tegn til både akutt og kronisk skade viser redusert eller ingen positivitet for inversin. Cilier var fremdeles tilstede også i skadete tubuli. Disse resultat underbygger antakelsen vår, at tubulusatrofien er en form for inaktivitetsatrofi ved redusert urinstrøm. I siste del av mitt prosjekt ser vi på en rottemodell av nyreskade forårsaket av mikrokuler. Mikrokulene setter seg fast i karsystemet i nyren. Arterioler som er tettet med mikrokuler vil ikke kunne transportere blod til glomeruli, slik at produksjonen av primærurin opphøres i disse nefroner. Således tilsvarer mekanisme som fører til tubulusatrofi mekanisme i SHR. Analog til funn i SHR kunne inversin ikke lenger påvises i områder med akutt og kronisk tubulusskade. I konklusjon har vi funnet holdepunkter for at ikke segmental glomerulosklerose men glomerulær kollaps ifølge forminsket perfusjon med blod kan være det første trinnet i utvikling av tubulusatrofi og kronisk nyresvikt.

2009

Patogenese av kronisk nyresviktKronisk nyresvikt viser en ”common final pathway” av morfologiske forandringer i nyren. Patogenesen av disse vevsforandringene er bare delvis oppklart.Forekomst av kronisk nyresvikt har økt bestandig og sykdommen representerer en stor utfordring for helsevesen og økonomi i vestlige land. Kronisk nyresvikt har et bredt spektrum av årsaker men viser lignende vevsforandringer i nyren som er karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose (dvs. partiell arrdannelse i filtrasjonsnøstene), tubulusatrofi (svinn av nyrekanalene) og interstitiell fibrose (sykelig økning av bindevev). Det er bare delvis oppklart hittil hvorfor og i hvilken rekkefølge disse vevsforandringene oppstår. Økt forståelse av disse mekanismer vil gi nye muligheter til forebygging og behandling. Kronisk hypertensjon er en hyppig årsak for nyresvikt i mennesker. En rottemodell for primær hypertensjon er spontan hypertensive rotter (SHR). Gamle dyr viser de typiske vevsforandringer av kronisk nyresvikt i indre nyrebark. Middels seriesnitt undersøker jeg sammenheng mellom hypertensjonsinduserte karforandringer, glomerulusforandringer og tubulusatrofi innenfor et nefron. Et nefron er funksjonsenheten av nyren og består av glomerulus, proksimal og distal tubulus. I første del av studien undersøkte jeg hyppighet og relasjon av glomerulære og tubulointerstitielle vevsforandringer i et forhåndsdefinert areal i nyrebarken. Jeg fant, at tubulusatrofien var assosiert med kollaps av det glomerulære kapillærnøstet og ikke med segmental glomerulosklerose. I andre delen av studien underbygget jeg dette funnet med å undersøke flere nefroner samt de forsynende kar, afferente arterioler, i flere SHR rotter. 33 nefroner ble undersøkt, herav 13 nefroner med kollaberte glomeruli og 10 nefroner med segmental glomerulosklerose. Dessuten ble 10 normale nefroner fra SHR (5) og kontrollgruppen normotensive Wistar Kyoto rotter WKY (5) analysert. Kollaberte glomeruli viste – som forventet - redusert glomerulær volumen og redusert volumenandel av glomerulære kapillærer. Tubulusdiameter i nefroner med kollaberte glomeruli fra SHR var redusert sammenlignet med nefroner av normale glomeruli fra WKY, normale glomeruli og glomeruli med segmental sklerose fra SHR. En redusert tubulusdiameter indikerer tubulusatrofi. Tubulusdiameter var positiv korrelert med volumenandel av de glomerulære kapillærene og negativ korrelert med veggtykkelse av de afferente arterioler. En nærliggende forklaring av disse resultatene er at hypertensjonsinduserte veggforandringer i den afferente arteriolen fører til glomerulær minderperfusjon med glomerulær kapillærkollaps. En minderperfundert glomerulus produserer lite eller ingen primærurin. Tubulusatrofien oppfattes da som en konsekvens av redusert aktivitet. I tredje delen av studien prøver jeg å påvise, at skadete og degenererte tubuli i SHR har redusert urinstrøm. Signalprosesser i tubulusepitelcellene forandres, hvis tubulusepitelcellens antenner – cilier - ikke lenger bøyes av urinstrømmen. Et protein som deltar i signalprosesser ved ciliebevegelser, er inversin. Første immunhistokjemiske farginger viser, at skadete tubuli i SHR viser et annet ekspresjonsmønster av inversin enn normale tubuli.

2008

Patogenese av kronisk nyresviktKronisk nyresvikt viser en ”common final pathway” av morfologiske forandringer i nyren. Patogenesen av disse vevsforandringene er bare delvis oppklart.Forekomst av kronisk nyresvikt har økt bestandig og sykdommen representerer en stor utfordring for helsevesen og økonomi i vestlige land. Kronisk nyresvikt har et bredt spektrum av årsaker men viser lignende vevsforandringer i nyren som er karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose (dvs. partiell arrdannelse i filtrasjonsnøstene), tubulusatrofi (svinn av nyrekanalene) og interstitiell fibrose (sykelig økning av bindevev). Det er bare delvis oppklart hittil hvorfor og i hvilken rekkefølge disse vevsforandringene oppstår. Økt forståelse av disse mekanismer vil gi nye muligheter til forebygging og behandling. Kronisk hypertensjon er en hyppig årsak for nyresvikt i mennesker. En rottemodell for primær hypertensjon er spontan hypertensive rotter (SHR). Gamle dyr viser de typiske vevsforandringer av kronisk nyresvikt i indre nyrebark. Middels seriesnitt undersøker vi sammenheng mellom hypertensjonsinduserte karforandringer, glomerulusforandringer, spesielt segmental sklerose, og tubulusatrofi innenfor et nefron. Et nefron er funksjonsenheten av nyren og består av glomerulus, proksimal og distal tubulus. I første del av undersøkelsen dokumenterte vi hyppighet og relasjon av glomerulære og tubulointerstitielle vevsforandringer i et forhåndsdefinert areal i nyrebarken. 29 nefroner ble undersøkt. 22 nefroner var upåfallende. 4 nefroner viste tubulusatrofi. Tubulusatrofien var assosiert med kollaps av det glomerulære kapillærnøstet, såkalte iskemiske glomeruli, og hypertensjonsassosierte karforandringer. 2 nefroner viste segmental sklerose i glomeruli, men ikke tubulusforandringer. I 1 nefron fantes det en akutt hypertensiv glomerulær skade. Dette resultatet underbygger ikke hypotesen at tubulusatrofien er en konsekvens av segmental glomerulosklerose. Assosiasjon av tubulusatrofien til glomerulær minderperfusjon og således redusert filtrasjon tyder heller på inaktivitet som årsak av atrofien. Målet med andre delen av studien er å underbygge denne konklusjonen idet vi undersøker flere nefroner som viser iskemiske glomeruli eller/og segmental glomerulosklerose. Karforandringer, glomerulære og tubulære forandringer analyseres ikke bare kvalitativt men også kvantitativt, for eksempel ved å måle tubulusdiameter og tubulusepitelhøyde. Redusert tubulusdiameter og tubulusepitelhøyde vil indikere tubulusatrofi. 33 nefroner ble undersøkt, herav 13 nefroner med iskemiske glomeruli og 10 nefroner med segmental glomerulosklerose. Dessuten ble 10 normale nefroner fra SHR (5) og kontrollgruppen normotensive Wistar Kyoto rotter WKY (5) analysert. Normale nefroner fra SHR og WKY viste ingen forskjell i tubulusdiameter. Heller ikke nefroner fra SHR med segmental glomerulosklerose viste redusert tubulusdiameter. Tubulusdiameter var imidlertid signifikant redusert i nefroner fra SHR med iskemiske glomeruli. Dette preliminære resultat underbygger hypotesen, at redusert aktivitet forårsaker tubulusatrofien. En kvantitativ analyse av glomeruli og de forsynende blodkar skal følge. Målet er å dokumentere, at glomerulær iskemi og tubulusatrofi er relatert til og muligens en følge av hypertensjonsassosierte karforandringer.

2007

Patogenese av kronisk nyresviktKronisk nyresvikt viser en ”common final pathway” av morfologiske forandringer i nyren. Patogenesen av disse vevsforandringene er bare delvis oppklart.Forekomst av kronisk nyresvikt har økt bestandig og sykdommen representerer en stor utfordring for helsevesen og økonomi i vestlige land. Kronisk nyresvikt har et bredt spektrum av årsaker men viser lignende vevsforandringer i nyren som er karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose (dvs. partiell arrdannelse i filtrasjonsnøstene), tubulusatrofi (svinn av nyrekanalene) og interstitiell fibrose (sykelig økning av bindevev). Det er bare delvis oppklart hittil hvorfor og i hvilken rekkefølge disse vevsforandringene oppstår. Økt forståelse av disse mekanismer vil gi nye muligheter til forebygging og behandling. Man antar at fokal og segmental glomerulosklerose vil forstyrre blodstrømmen til kapillærene (de ytterste forgreninger av blodårene), som forsyner nyretubuli. I en rottemodell av mikroembolisasjon imiterer vi arrdannelsen i glomeruli med injeksjon av 20 µm store plastkuler som blir hengende i de glomerulære kapillærene. Innvirkningen på nyrefunksjonen og forandringene i nyrevevet undersøkes etter flere tidsintervaller som strekker seg fra 1 dag til 3 måneder. Vi fant at nyrene utviklet arr både i glomeruli og i tubulointerstitium i undersøkelsestidsrom. Disse arrene hadde liten virkning på nyrefunksjonen. Proteinutskillelse (mål for tilstand av filtrasjonsbarrieren i glomeruli) og kreatininverdi i blod (mål for mengden av fungerende nyreparenkym) var kun lettgradig økt. Til tross for arrutviklingen var nyrene i den experimentelle gruppen etter 3 måneder signifikant større enn nyrene i kontrollgruppen. Foreløpig konklusjon er at mikroembolisasjon forårsaker en kronisk nyreskade uten vesentlig funskjonstap. En mulighet er at rottene har kompensert for tap av nyrevev med organvekst. En stereologisk undersøkelse skal vise, hvordan volumen av de forskjellige nyrestrukturene har endret seg i undersøkelsestidsrom. Spesielt vil vi finne ut om kapillærvolumen har tiltatt eller avtatt. Videre skal det undersøkes om det finnes tegn til hypoxi i nyreparenkym. Kronisk hypertensjon er en hyppig årsak for nyresvikt i mennesker. En rottemodell for primær hypertensjon er spontan hypertensive rotter (SHR). Gamle dyr viser de typiske vevsforandringene av kronisk nyresvikt i indre nyrebark. I en tidligere undersøkelse kunne vi påvise et endret mønster av vekstfaktorer, økt mengde av bindevevsnedbrytende enzymer og deres inhibitorer og økt bindevevsdannelse i den indre delen av nyrebarken. Middels seriesnitt undersøker vi nå sammenheng mellom hypertensjonsinduserte karforandringer, glomerulusforandringer, spesielt segmental sklerose, og tubulusatrofi. Første resultat tyder på at tilstanden av den forsynende minste arterien til glomerulus har mest betydning for utvikling av tubulusatrofi og at segmental glomerulosklerose spiller en mindre rolle.

2006

Patogenese av kronisk nyresviktKronisk nyresvikt viser en ”common final pathway” av morfologiske forandringer i nyren. Patogenesen av disse vevsforandringene er bare delvis oppklart.Forkomst av kronisk nyresvikt har økt bestandig og sykdommen representerer en stor utfordring for helsevesen og økonomi i vestlige land. Kronisk nyresvikt har et bredt spektrum av årsaker men viser lignende vevsforandringer i nyren som er karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose (dvs. partiell arrdannelse i filtrasjonsnøstene), tubulusatrofi (svinn av nyrekanalene) og interstitiell fibrose (sykelig økning av bindevev). Det er bare delvis oppklart hittil hvorfor og i hvilken rekkefølge disse vevsforandringene oppstår. Økt forståelse av disse mekanismer vil gi nye muligheter til forebygging og behandling. En hypotese er at fokal og segmental glomerulosklerose vil forstyrre blodstrømmen til kapillærene (de ytterste forgreninger av blodårene) som forsyner tubuli. Nedsatt blodforsyning vil føre til vevshypoksi. Ved hypoksi aktiveres en transkripsjonsfaktor (HIF-1alpha) som igjen induserer produksjon av mange vekstfaktorer med tallrike, ofte motsatte virkninger på vevet. For eksempel vil det oppstå økt dannelse og økt nedbrytning av bindevev. En annen virkning er økning av kapillærer formidlet av vekstfaktoren VEGF. I en rottemodell av spontan hypertensjon og assosiert kronisk nyreskade kunne vi påvise et endret mønster av vekstfaktorer, økt mengde av bindevevsnedbrytende enzymer og deres inhibitorer og økt bindevevsdannelse i den indre delen av nyrebarken. Vi bruker nå en rottemodell hvor mikroembolisasjon med 20µm store mikrokuler imiterer den ovenfor nevnte forstyrrelsen i mikrosirkulasjon. Mikrokulene injiseres gjennom aorta, føres med blodstrømmen inn i venstre nyre (den høyre nyren ble fjernet) og blir på grunn av deres størrelse stoppet i glomeruli hvor de oblitererer en del av det glomerulære kapillærnøstet. Et pilotforsøk er gjennomført og har vist at et relativt høyt antall mikrokuler (500 000 til 1000 000) er nødvendig for å fremkalle en vesentlig tubulær skade. I hovedstudien skal vi undersøke om det finnes holdepunkter for at den tubulære skaden er forårsaket av hypoxi. Vi skal undersøke ekspresjon av HIF-alpha og VEGF med immunhistokjemi, og med en stereologisk metode om volumen av de peritubulære kapillærene øker. En annen gruppe har i en liknende modell vist at dyrene ikke utvikler vesentlig proteinuri eller hypertensjon. Vår studie har vist det samme i et observasjonstidsrom av inntil nå 6 uker. Både proteinuri og hypertensjon kan forårsake en tubulær skade. I denne modellen er begge to imidlertid utelukket som patogenetisk faktor av utvikling av tubulær skade.

2005

Kronisk nyresvikt: patogenese og behandlingsopsjonerKronisk nyresvikt har et bredt spektrum av etiologier men viser en morfologisk ”common final pathway” karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose, tubulusatrofi og interstitiell fibrose.Patogenesen av kronisk nyresvikt er multifaktoriell og bare delvis oppklart hittil. Ekspresjon av pro- og antifibrotiske vekstfaktorer og forstyrrelsen i mikrosirkulasjonen antaes å ha vesentlig betydning. Ved en rottemodell av spontan hypertensjon og assosiert kronisk nyreskade kunne vi vise at det finnes forhøyet kollagen i indre nyrekorteks i hypertensive rotter sammenlignet med ytre korteks og sammenlignet med en kontrollgruppe uten hypertensjon. Kollagenet ble gjort synlig med en histologisk spesialfarging (sirius red). Under vanlig lys er kollagenet rødt og under polarisert lys er den kraftig dobbelbrytende. Denne egenskapen utnytter man for å detektere mengden av kollagen med automatisert bildeanalyse. Forhøyet kollageninnhold betyr økt fibrose. Kollagensynthesen er avhengig av vekstfaktorer og av forekomst av kollagennedbrytende enzymer og deres inhibitorer. I en annen del av samme studien ble det påvist et endret mønster av ekspresjon av vekstfaktorer. Det fantes økt ekspresjon av vekstfaktorene PDGF, TGF-beta og HGF og redusert ekspresjon av vekstfaktoren EGF. Videre fantes det både økt mengde av kollagennedbrytende enzymer og deres inhibitorer. Det er mulig at oxidativ stress påvirker ekspresjon av vekstfaktorene. Oxidativ stress oppstår ved økt produksjon av oxygenradikaler. Et nedbrytningsprodukt som oppstår ved reaksjon av oxygenradikalen superoxid anion med nitrid oxid er nitrotyrosin. Nitrotyrosin betraktes som ”footprint” av økt oxidativ stress og kan påvises men en immunhistokjemisk farging. Fargeresultatet ble analysert med automatisk bildeanalyse. Spontan hypertensive rotter viste mindre nitrotyrosin i nyrevevet enn kontrolldyrene. Dette resultatet var overraskende og kan forklares på 2 måter. Enten spontan hypertensive rotter viser mindre oxidativ stress i nyrevevet eller de produserer mindre nitrid oxid. Redusert nitrid oxid produksjon betyr redusert gjennomblødning av nyreparenchymet siden nitrid oxid er en vasodilator. Redusert blodforsyning ville eventuelt skade nyreparenchymet og kan være en forklaring for observert kronisk tubulær skade. Vi vil studere forstyrrelsen i mikrosirkulasjonen som pathologisk faktor ved utvikling av nyresvikt ved injeksjon av små kuler i nyreparenchymet gjennom aorta og nyrearterien. Mikrokulene blir hengende i glomeruli og forårsaker en forstyrrelse av mikrosirkulasjonen, som ligner mikrosirkulasjonsforstyrrelsen som opptrer ved glomerulonefritt eller en primær vaskulær skade. Sirkulasjonsforstyrrelsen fører trolig til en i første omgang akutt og senere kronisk tubulær skade. Ved et pilotforsøk lyktes det å etablere en operasjons- og avlivingsprosedyre med tilfredsstillende fiksering av nyreparenchymet. Det viste seg imidlertid at konsentrasjon av mikrokulene i injeksjonsvæske – som ble valgt etter publisert modellbeskrivelse - er ikke høyt nok for å fremkalle en utbredt tubulær skade. Her er det igjen noe pilotarbeid for å finjustere antall injiserte mikrokuler.

Vitenskapelige artikler

Leh Sabine, Hultström Michael, Rosenberger Christian, Iversen Bjarne M

Afferent arteriolopathy and glomerular collapse but not segmental sclerosis induce tubular atrophy in old spontaneously hypertensive rats.

Virchows Arch 2011 Jul;459(1):99-108. Epub 2011 jun 10

PMID: 21660521 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Christiansen R E, Fiskerstrand T, Leh S, Haukanes B I, Singh A K, Fervenza F C, Svarstad E

A mother and daughter with unexplained renal failure.

Nephron Clin Pract 2011;119(1):c1-9, discussion c7-8. Epub 2011 mai 27

PMID: 21625178

Bredrup Cecilie, Saunier Sophie, Oud Machteld M, Fiskerstrand Torunn, Hoischen Alexander, Brackman Damien, Leh Sabine M, Midtbø Marit, Filhol Emilie, Bole-Feysot Christine, Nitschké Patrick, Gilissen Christian, Haugen Olav H, Sanders Jan-Stephan F, Stolte-Dijkstra Irene, Mans Dorus A, Steenbergen Eric J, Hamel Ben C J, Matignon Marie, Pfundt Rolph, Jeanpierre Cécile, Boman Helge, Rødahl Eyvind, Veltman Joris A, Knappskog Per M, Knoers Nine V A M, Roepman Ronald, Arts Heleen H

Ciliopathies with skeletal anomalies and renal insufficiency due to mutations in the IFT-A gene WDR19.

Am J Hum Genet 2011 Nov;89(5):634-43. Epub 2011 okt 20

PMID: 22019273

Hultström Michael, Leh Sabine, Skogstrand Trude, Iversen Bjarne M

Upregulation of tissue inhibitor of metalloproteases-1 (TIMP-1) and procollagen-N-peptidase in hypertension-induced renal damage.

Nephrol Dial Transplant 2008 Mar;23(3):896-903. Epub 2007 okt 31

PMID: 17977875

Christiansen Rolf E F, Kolmannskog Odd, Leh Sabine, Iversen Bjarne M, Tenstad Olav

Glomerular charge barrier and development of proteinuria in passive Heymann nephritis.

Kidney Blood Press Res 2008;31(3):203-9. Epub 2008 jun 10

PMID: 18544954

Gudbrandsen OA, Hultstrøm M, Leh S, Monica Bivol L, Vågnes Ø, Berge RK, Iversen BM

Prevention of hypertension and organ damage in 2-kidney, 1-clip rats by tetradecylthioacetic acid.

Hypertension 2006 Sep;48(3):460-6. Epub 2006 jul 17

PMID: 16847149

Leh S, Vaagnes Ø, Margolin SB, Iversen BM, Forslund T

Pirfenidone and candesartan ameliorate morphological damage in mild chronic anti-GBM nephritis in rats.

Nephrol Dial Transplant 2005 Jan;20(1):71-82. Epub 2004 nov 23

PMID: 15561744

Leh S

Renal disease progression - pathogenetic aspects and treatment options.

Doktorgradsavhandling, publiseres februar 2012

Hultstrom M, Skogstrand T, Leh S, Iversen, BM

HYPERTENSIVE RENAL DAMAGE IS NOT AGEING: EVIDENCE FROM GLOBAL GENE EXPRESSION IN RAT RENAL CORTEX

Journal of Hypertension, 28, E413-E413, 2010

Skogstrand T, Hultstrom M, Leh S, Iversen BM

JUXTAMEDULLARY CORTEX HAS A HIGHER DEGREE OF RENAL DAMAGE THAN THE OUTER CORTEX IN THE NON-CLIPPED KIDNEY IN TWO KIDNEY ONE CLIP

Journal of Hypertension, 28, E491-E491, 2010

Leh S, Hultström M, Iversen BM

Development of Tubular Atrophy in Old Spontaneously Hypertensive Rats

World Congress of Nephrology, Milano, 2009

Leh S, Immervoll H, Løvø M, Bostad L

Plasma cell dyscrasia and diagnostic intracellular crystals in the urine

20th European Congress of Pathology, Paris 2005; abstract publisert in Virchows Archiv, volume 447, number 2, august 2005

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern - Informasjonskapsler