Mekanismer for ødemdannelse ved akutt inflammasjon - rollen til den ekstracellulære matrix

Ødemdannelse ved akutt betennelse: bindevevets rolleHevelse (ødem) er et av de klassiske kjennetegn på betennelse. I vår forskningsgruppe er det beskrevet en tidligere ukjent ødemmekanisme, hvor bindevevet spiller en avgjørende rolle. Dette gir nye potensielle angrepspunkter for behandling av ødem.Ved akutte sykdomstilstander og kirurgi ser vi ofte opphopning av vevsvæske i hud og organer. Dette gir utfordringer, både for å opprettholde væskebalansen og for å beholde normal organfunksjon. Forklaringsmodellene for ødemutvikling tar ofte utgangspunkt i blodkarenes egenskaper. Vi sier gjerne at disse ”lekker” når pasientene utvikler ødem i forbindelse med skader og sykdommer. Imidlertid ble det ganske tidlig påpekt at dette ikke kunne gi den fullstendige forklaringen. Ved brannskader var ødemutviklingen så stor og rask, at det måtte finnes andre mekanismer. I vår forskningsgruppe klarte man på 80-tallet å påvise at bindevevet genererte et ”sug” ved brannskader, som sterkt bidrar til å trekke væske ut fra blodbanen. Senere har man påvist at denne ødemmekanismen også gjør seg gjeldene ved andre typer skader og sykdomstilstander. Det er også påvist molekylære mekanismer som kan forklare bindevevets rolle. Avgjørende for moduleringen av bindevevets over- eller undertrykk, er en type proteiner som finnes i cellemembranene, og som kalles integriner. Disse utgjør ”fortøynings-punkter” mellom bindevevsceller og vevet mellom cellene. Man tenker seg at vevet sveller opp og fylles med ødem, når disse fortøyningene blir slakke eller ryker. Vi har mulighet til å studere integrinenes rolle i ødemutviklingen ved å bruke celler og dyremodeller. Samarbeidspartnere ved institutt for biomedisin har kartlagt det sist oppdagede av proteinene i integrin-familien (alfa11beta1 integrinet). De har også utviklet genetisk modifiserte mus som mangler dette integrinet. Fram til nylig har det eksistert lite kunnskap om dette proteinets funksjon. Vi har gjort forsøk som viser at bindevevet i disse musene reagerer forskjellig i forhold til bindevevet i vanlige mus, under inflammasjon. Cellestudier og dyrestudier utført ved vårt laboratorium tyder på at dette proteinet bidrar til å opprettholde normal væskebalanse over kapillærene. Disse resultatene beskrives i en av våre publikasjoner (se publikasjoner). Tidligere publikasjoner har vist at insulin kan påvirke bindevevstrykket under inflammasjon. Sammen med samarbeidspartnere i Sverige, har vi gjort celleforsøk og dyreforsøk som viser at alfavbeta3 integrinet er sentralt i denne sammenheng. Vi har også funnet at dette integrinet spiller en rolle for proteintransporten over blodkar i hjertet. Disse resultatene er påublisert i løpet av 2009 (se publikasjoner). Lymfesystemet er avgjørende for å opprettholde den normale væskebalansen i bindevevet. På Yale universitet i USA jobber man med en dyremodell, som pga mangel på signalproteinene lymfotoxin alfa og beta, ikke utvikler lymfeknuter som normalt. Vi har vist at dette også gir seg utslag i endret væskebalanse. I samarbeid med forskere i USA, under ledelse av Prof. N Ruddle (Yale University), er våre funn beskrevet i et manuskript som i nåværende øyeblikk er under revisjon. I samarbeid med doktorgradsstudent Carl Erik Markhus, har vi også studert væskebalanse og væskedynamikk i en musemodell som har medfødt lymfødem grunnet en genetisk modifikasjon. Resultatene fra disse studiene er nå klare, og et manuskript klar for innsendelse til et tidsskrift foreligger. I november ble avhandlingen "Microvascular fluid and protein exchange in inflammation and lymphedema" innlevert til vurdering for PhD.

Ødemdannelse ved akutt betennelse: bindevevets rolleHevelse (ødem) er et av de klassiske kjennetegn på betennelse. I vår forskningsgruppe er det beskrevet en tidligere ukjent ødemmekanisme, hvor bindevevet spiller en avgjørende rolle. Dette gir nye potensielle angrepspunkter for behandling av ødem.Ved akutte sykdomstilstander og kirurgi ser vi ofte opphopning av vevsvæske i hud og organer. Dette gir utfordringer, både for å opprettholde væskebalansen og for å beholde normal organfunksjon. Forklaringsmodellene for ødemutvikling tar ofte utgangspunkt i blodkarenes egenskaper. Vi sier gjerne at disse ”lekker” når pasientene utvikler ødem i forbindelse med skader og sykdommer. Imidlertid ble det ganske tidlig påpekt at dette ikke kunne gi den fullstendige forklaringen. Ved brannskader var ødemutviklingen så stor og rask, at det måtte finnes andre mekanismer. I vår forskningsgruppe klarte man på 80-tallet å påvise at bindevevet genererte et ”sug” ved brannskader, som sterkt bidrar til å trekke væske ut fra blodbanen. Senere har man påvist at denne ødemmekanismen også gjør seg gjeldene ved andre typer skader og sykdomstilstander. Det er også påvist molekylære mekanismer som kan forklare bindevevets rolle. Avgjørende for moduleringen av bindevevets over- eller undertrykk, er en type proteiner som finnes i cellemembranene, og som kalles integriner. Disse utgjør ”fortøynings-punkter” mellom bindevevsceller og vevet mellom cellene. Man tenker seg at vevet sveller opp og fylles med ødem, når disse fortøyningene blir slakke eller ryker. Vi har mulighet til å studere integrinenes rolle i ødemutviklingen ved å bruke celler og dyremodeller. Samarbeidspartnere ved institutt for biomedisin har kartlagt det sist oppdagede av proteinene i integrin-familien (alfa11beta1 integrinet). De har også utviklet genetisk modifiserte mus som mangler dette integrinet. Fram til nylig har det eksistert lite kunnskap om dette proteinets funksjon. Vi har gjort forsøk som viser at bindevevet i disse musene reagerer forskjellig i forhold til bindevevet i vanlige mus, under inflammasjon. Cellestudier og dyrestudier utført ved vårt laboratorium tyder på at dette proteinet bidrar til å opprettholde normal væskebalanse over kapillærene. Vi gjør i disse dager supplerende undersøkelser, for å ferdigstille vårt manuskript der vi beskriver våre funn. Det er tidligere gjort studier i vårt laboratorium som viser at insulin kan påvirke bindevevstrykket under inflammasjon. Vi tror at denne virkningen moduleres via integriner i bindevevet. Sammen med samarbeidspartnere i Sverige, har vi gjort celleforsøk og dyreforsøk som viser at alfavbeta3 integrinet er involvert i denne prosessen. Disse funnene er allerede publisert (se publikasjoner). Vi har også funnet at dette integrinet spiller en rolle for proteintransporten over blodkar i hjertet. Disse funnene er sammenfattet i et manuskript, som i disse dager ferdigstilles. Lymfesystemet er avgjørende for å opprettholde den normale væskebalansen i bindevevet. På Yale universitet i USA jobber man med en dyremodell, som pga mangel på signalproteinene lymfotoxin alfa og beta, ikke utvikler lymfeknuter som normalt. Vi har vist at dette også gir seg utslag i endret væskebalanse. I samarbeid med forskere i USA, under ledelse av Prof. N Ruddle (Yale University), er våre funn beskrevet i et manuskript som i nåværende øyeblikk er under revisjon i et anerkjent medisinsk tidsskrift. I samarbeid med doktorgradsstudent Carl Erik Markhus, har vi også studert væskebalanse og væskedynamikk i en musemodell som har medfødt lymfødem grunnet en genetisk modifikasjon. Resultatene fra disse studiene er nå klare, og det arbeides nå med å ferdigstille et manuskript der våre funn presenteres.

Ødemdannelse ved akutt betennelse: bindevevets rolleHevelse (ødem) er et av de klassiske kjennetegn på betennelse. I vår forskningsgruppe er det beskrevet en tidligere ukjent ødemmekanisme, hvor bindevevet spiller en avgjørende rolle. Dette gir nye potensielle angrepspunkter for behandling av ødem.Ved akutte sykdomstilstander og kirurgi ser vi ofte opphopning av vevsvæske i hud og organer. Dette gir utfordringer, både for å opprettholde væskebalansen og for å beholde normal funksjon i organene. Forklaringsmodellene for ødemutvikling tar ofte utgangspunkt i blodkarenes egenskaper. Vi sier gjerne at disse ”lekker” når pasientene utvikler ødem i forbindelse med skader og sykdommer. Imidlertid ble det ganske tidlig påpekt at dette ikke kunne gi den fullstendige forklaringen. Ved for eksempel brannskader var ødemutviklingen så stor og rask, at det måtte finnes flere forklaringer. Her ved Universitetet i Bergen klarte man å påvise at bindevevet genererte et ”sug” ved brannskader, som sterkt bidrar til å trekke væske ut fra blodbanen. Senere har man påvist at denne ødemmekanismen også gjør seg gjeldene ved andre skader og sykdomstilstander. Molekylære mekanismer som kan forklare bindevevets rolle er påvist. Avgjørende for moduleringen av bindevevets over- eller undertrykk, er en type proteiner som finnes i cellemembranene, og som kalles integriner. Disse er ”fortøynings-punkter” mellom bindevevsceller og vevet mellom cellene. Man tenker seg at vevet sveller opp og fylles med ødem, når disse fortøyningene blir slakke eller ryker. Vi har mulighet til å studere integrinenes rolle i ødemutviklingen ved å bruke celler og dyremodeller. Samarbeidspartnere ved institutt for biomedisin har kartlagt det sist oppdagede av proteinene i integrin-familien (alfa11beta1 integrinet). De har også utviklet genetisk modifiserte mus som mangler dette integrinet. Fram til nå har vi hatt relativt liten kjennskap til dette proteinets funksjon. Vi har gjort forsøk som viser at bindevevet reagerer annerledes i disse musene under inflammasjon. Cellestudier og dyrestudier utført ved vårt laboratorium tyder på at dette proteinet bidrar til å opprettholde normal væskebalanse over kapillærene. Tidligere er det gjort studier på vårt laboratorium som viser at insulin kan påvirke bindevevstrykket under inflammasjon. Vi tror at denne virkningen moduleres via integriner i bindevevet. Sammen med samarbeidspartnere i Sverige, har vi gjort celleforsøk og dyreforsøk som tyder på at alfavbeta3 integrinet er avgjørende i denne prosessen. Lymfesystemet er avgjørende for å opprettholde den normale væskebalansen i bindevevet. På Yale universitet i USA jobber man med en dyremodell med manglende utviklet lymfoid vev. Det er foreløpig uklart hvorvidt dette har konsekvenser for væskebalansen. I samarbeid med Prof. N Ruddle (Yale University) gjør vi studier av væskebalanse og lymfetransport på denne dyremodellen. Resultatene fra disse studiene planlegges publisert i samarbeid med forskere fra USA.

Ødemdannelse ved akutt betennelse: bindevevets rolleHevelse (ødem) er et av de klassiske kjennetegn på betennelse. I vår forskningsgruppe er det beskrevet en tidligere ukjent ødemmekanisme, hvor bindevevet spiller en avgjørende rolle. Dette gir nye potensielle angrepspunkter for behandling av ødemVed akutte sykdomstilstander og kirurgi ser vi ofte opphopning av vevsvæske i hud og organer. Dette gir utfordringer, både for å opprettholde væskebalansen og for å beholde normal funksjon i organene. Forklaringsmodellene for ødemutvikling tar ofte utgangspunkt i blodkarenes egenskaper. Vi sier gjerne at disse ”lekker” når pasientene utvikler ødem i forbindelse med skader og sykdommer. Imidlertid ble det ganske tidlig påpekt at dette ikke kunne gi den fullstendige forklaringen. Ved for eksempel brannskader var ødemutviklingen så stor og rask, at det måtte finnes flere forklaringer. Her ved Universitetet i Bergen klarte man å påvise at bindevevet genererte et ”sug” ved brannskader, som sterkt bidrar til å trekke væske ut fra blodbanen. Senere har man påvist at denne ødemmekanismen også gjør seg gjeldene ved andre skader og sykdomstilstander. Molekylære mekanismer som kan forklare bindevevets rolle er påvist. Avgjørende for moduleringen av bindevevets over- eller undertrykk, er en type proteiner som finnes i cellemembranene, og som kalles integriner. Disse er ”fortøynings-punkter” mellom bindevevsceller og vevet mellom cellene. Man tenker seg at vevet sveller opp og fylles med ødem, når disse fortøyningene blir slakke eller ryker. Vi har mulighet til å studere integrinenes rolle i ødemutviklingen ved å bruke celler og dyremodeller. Samarbeidspartnere ved institutt for biomedisin har kartlagt det sist oppdagede av proteinene i integrin-familien (alfa11beta1 integrinet). De har også utviklet genetisk modifiserte mus som mangler dette integrinet. Fram til nå har vi hatt relativt liten kjennskap til dette proteinets funksjon. Vi har gjort forsøk som viser at bindevevet reagerer annerledes i disse musene under inflammasjon. Cellestudier og dyrestudier utført ved vårt laboratorium tyder på at dette proteinet bidrar til å opprettholde normal væskebalanse over kapillærene. Denne funksjonen blir i så fall åpenbar først når organismen blir utsatt for en inflammasjon. Resultatene fra disse studiene vil være klar for publikasjon i løpet av våren 2007. Tidligere er det gjort studier på vårt laboratorium som viser at insulin kan påvirke bindevevstrykket under inflammasjon. Vi tror at denne virkningen moduleres via integriner i bindevevet. Sammen med samarbeidspartnere i Sverige, har vi gjort celleforsøk og dyreforsøk som tyder på at alfavbeta3 integrinet er avgjørende i denne prosessen. Resultatene fra disse studiene er supplert med mikrodialyse studier på mus med sepsis. Denne forsøksserien er nylig avsluttet, og resultatene er under analyse. Foreløpige tall tyder på at insulin i den akutte fasen reduserer trykkfallet i forbindelse med sepsis. Imidlertid ser det ut som proteinlekkasjen øker ut i forløpet, dersom man gir insulin. Eksperimentseriene i dette arbeidet er ferdigstilt, og planlegges publisert straks resultatene er ferdig analysert.

Ødemdannelse ved akutt betennelse: bindevevets rolleHevelse (ødem) er et av de klassiske kjennetegn på betennelse. I vår forskningsgruppe er det beskrevet en tidligere ukjent ødemmekanisme, hvor bindevevet spiller en avgjørende rolle. Dette gir nye potensielle angrepspunkter for behandling av ødem.Ved akutte sykdomstilstander og kirurgi ser vi ofte opphopning av vevsvæske i hud og organer. Dette gir utfordringer, både for å opprettholde væskebalansen og for å beholde normal funksjon i organene. Forklaringsmodellene for ødemutvikling tar ofte utgangspunkt i blodkarenes egenskaper. Vi sier gjerne at disse ”lekker” når pasientene utvikler ødem i forbindelse med skader og sykdommer. Imidlertid ble det ganske tidlig påpekt at dette ikke kunne gi den fullstendige forklaringen. Ved for eksempel brannskader var ødemutviklingen så stor og rask, at det måtte finnes flere forklaringer. Her ved Universitetet i Bergen klarte man å påvise at bindevevet genererte et ”sug” ved brannskader, som sterkt bidrar til å trekke væske ut fra blodbanen. Senere har man påvist at denne ødemmekanismen også gjør seg gjeldene ved andre skader og sykdomstilstander. Molekylære mekanismer som kan forklare bindevevets rolle er påvist. Avgjørende for moduleringen av bindevevets over- eller undertrykk, er en type proteiner som finnes i cellemembranene, og som kalles integriner. Disse er ”fortøynings-punkter” mellom bindevevsceller og vevet mellom cellene. Man tenker seg at vevet sveller opp og fylles med ødem, når disse fortøyningene blir slakke eller ryker. Vi har mulighet til å studere integrinenes rolle i ødemutviklingen ved å bruke celler og dyremodeller. Samarbeidspartnere ved institutt for biomedisin har kartlagt det sist oppdagede av proteinene i integrin-familien. De har også utviklet genetisk modifiserte mus som mangler dette integrinet. Fram til nå har vi hatt relativt liten kjennskap til dette proteinets funksjon. Som sagt, har tidligere arbeider i vår forskningsgruppe vist at bindevevet genererer et aktivt undertrykk i forbindelse med akutte tilstander. Våre foreløpige studier har vist at dette ikke skjer i tilsvarende grad hos mus som mangler det nevnte integrin-proteinet. Disse observasjonene tyder på at det omtalte integrinet spiller en rolle i bindevevets trykk og væskeregulering. I så fall vil dette kunne representere et nytt og tidligere ukjent terapeutisk angrepspunkt for pasienter med ødemtendens.