Studie av biologiske effekter etter Stråleknivsbehandling av maligne hjernesvulster

Effekter etter stråleknivsbehandling av hjernesvulsterStudien har en eksperimentell del som er gjennomført. Her studerte vi effekten av høyere doser enn de som i dag anvendes klinisk i en dyremodell for hjernesvulster.Bakgrunn: Gammakniven brukes i dag i noen grad til behandling av maligne hjernesvulster, først og fremst glioblastom som ofte bestråles med 12 Gy til periferi av tumor. Dette kommer i tillegg til etablert behandling med konvensjonell stråling og gis oftest ved billedmessig og klinisk residiv. Det er få spesifikke kliniske studier som har sett på effekten av slik behandling, og det er enda mindre eksperimentelle data der den strålebiologiske effekten av stråleknivsbehandling er undersøkt. Haukeland Sykehus har landsfunksjon på stråleknivsbehandling, og vi har siden oppstarten i 1988 behandlet over 2000 pasienter, hvorav ca 60 med glioblastom. Målsetting: 1) Etablere en dyremodell for gjennomføring av eksperimentelle studier der effekten av forskjellige doser ble undersøkt, og 2) Gjennomføre en klinisk studie der vi så på resultatene av stråleknivsbehandling hos våre pasienter behandlet ved Haukeland Sykehus. Resultater/status: Eksperimentell del: Vi studerte her effekten av stråleknivsbehandling med 12 og 24 Gray (Gy) i nakne rotter graftet med prebestrålte biopsispheroider fra glioblastompasienter. Spheroidene var viable i cellekultur opp til 2 mnd etter stråling, men en så en doseavhengig hemming av vekst og migrasjon. I dyrene var median overlevelse i behandlingsgruppene 43 dager (12Gy) og 96 dager (24 Gy) sammenlignet med 25 dager (kontroller). Det var dog ingen forskjell i prolifersjons indeks eller kartetthet, bedømt vha immunfarging. Konklusjon: Våre data tyder på at høyere doser (24Gy) enn det som i dag gis (12 Gy) kan gi en ytterligere hemming av tumorvekst og muligens forlenget overlevelse. Klinisk del: Vi har etablert et register der vi har samlet pasientdata knyttet til dosering, overlevelse og morbiditet. Dette inneholder informasjon om alle pasienter med glioblastom behandlet med strålekniv i Bergen. Vi har sammenlignet dette med resultater for pasienter med glioblastom behandlet i nevrokirurgisk avdeling der stråleknivsbehandling ikke er gitt. Analysearbeidet pågår og er ikke sluttført. Preliminære data tyder på at pasienter behandlet med strålekniven på residivtidspunktet har lenger overlevelse enn de som ikke fikk stråleknivsbehandling, dvs ingen behandling eller reoperasjon.

Stråleknivsbehandling av ondartede hjernesvulsterEksperimentelle studier viser en klar effekt av Stråleknivsbehandling på ondartede hjernesvulster implantert i hjernen på immundefekte dyr.Bestråling av hjernesvulster med den såkalte Strålekniven ved Haukeland Universitetssykehus (som gir en fokusert, høy engangs stråledose) har blitt etablert som en effektiv behandlingsform for godartede hjernesvulster og hjernemetastaser. For å kunne bedre behandlingsresultatene også for ondartede svulster (gliomer) i hjernen, trengs en økt biologisk forståelse for hva som skjer etter bestråling med små, fokuserte gammastråler. I vårt prosjekt har vi benyttet biopsimateriale fra pasienter operert for glioblastom. Materialet har blitt kuttet i små tumorpsheroider, og bestrålt med ulike stråledoser. Deretter har spheroidene blitt implantert i hjernen på immundefekte rotter. Parallelt med dette har in vitro strålerespons også blitt undersøkt. Median overlevelse i dyregruppene viste at overlevelsen økte signifikant med stråledosen, og i gruppen hvor den høyeste stråledosen ble gitt, var det ikke tegn til svulster i tre av forsøksdyrene ved forsøkets slutt. Immunohistokjemiske analyser viste store tumornekroser, omgitt av aktivt delende tumorceller, hvor omkring 33% av tumorcellene var i celledelingsfasen. En studie av antall blodkar i tumor (vaskularisering) ble også utført. Det har også blitt gjort genekspresjonsanalyser og proteomikkbasert identifikasjoner av ulike proteiner involvert i tumorangiogenese og invasjonsprosessen. For to av genene /proteinene er det vist at tumorinvasjonen kan hemmes ved å slå av genekspresjonen. I den siste fasen har vi gått videre med den kliniske delen av prosjektet, hvor resultatene fra Stråleknivsbehandling av pasienter med ondartede svulster blir evaluert. Registreringen av pasientdatene er nå på det nærmeste avsluttet, og studiet er under evaluering. Foreløpige resultater viser at Stråleknivsbehandling av pasienter med tumorprogresjon har gitt økt overlevelse. En kontrollgruppe av glioblastompasienter som ikke har fått Stråleknivsbehandling er blitt etablert, og data fra denne gruppen blir nå sammenlignet med behandlingsgruppen.

Strålebiologiske effekter på ondartede hjernesvulsterStrålekniven i Bergen benyttes til fokusert, engangs høydose bestråling av pasienter med hjernesvulster og karmisdannelser i hjernen. Vi er i ferd med å gå gjennom aktiviteten siden oppstart for å se hvordan det har gått med disse pasientene. Vi har også utviklet en egen dyremodell for studier av primære hjernesvulster i Strålekniven.Siden 1988 har over 2100 pasienter blitt behandlet i Strålekniven. Dette omfatter godartede og ondartede intrakranielle svulster, samt medfødte karmisdannelser. Selv om resultater fra slik behandling har vært publisert tidligere, er oppfølgingstiden ved Strålekniven i Bergen lang i internasjonal sammenheng. Dette er av betydning fordi bivirkninger etter stråling og gjenvekst av svulstrester kan manifestere seg først flere år etter behandlingen. I tillegg er muligheten for langtidsoppfølging bedre i Norge enn mange andre land pga realtivt lave migrasjonsrater og et enhetlig oppbygd offentlig helsevesen. Vi er derfor i gang med å registrere behandlingsprosedyrer utført ved Strålekniven, og vil se hvordan dette samsvarer med opplysninger om hvordan det har gått med pasientene siden (overlevelse, symptomer, etterkontroller med CT/MR etc), med tanke på å forbedre behandlingen ytterligere. Hvert år opptrer 15-16 nye primære hjernesvulster, (blant annet glioblastom), i sentralnervesystemet per 100 000 i befolkningen. Strålekirurgi ved hjelp av Strålekniven har vunnet terreng som et behandlingsalternativ også for denne typen svulster. Generelt er behandling av glioblastom nedslående uansett behandlingsform, og økte kunnskaper om biologiske effekter av strålekirurgi er derfor nødvendig for å bedre pasientbehandlingen. I våre eksperimentelle forsøk har tumormateriale tatt ut fra glioblastompasienter, og deretter blitt bestrålt med høye engangsdoser på Strålekniven. Svulstmaterialet har så blitt satt inn i hjernen på immundefekte rotter. Etter implantasjonen har dyrene blitt fulgt i opp til 6 måneder. Forsøkene har vist en doseavhengig korrelasjon mellom stråledosene og tumorspredning, demonstrert både ved MR undersøkelser av dyrene, og gjennom overlevelsesforsøk. Overlevelsen blant dyrene økte fra 25.5 dager (kontrollgruppen) til 43 dager etter 12 Gy bestråling, og 96 dager etter 24 Gy stråledose. Tre av dyrene i 24 Gy gruppen viste ingen tegn til svulst ved forsøkets avslutning. Langtids stråleeffekter på tumorcelledeling (Ki67 farging) og blodkartetthet (von Willebrand merking) viste ingen forskjell før og etter Stråleknivsbehandling, noe vi tror skyldes en redifferensiering og en ekspansjon av hurtig delende tumorcelle subpopulasjoner.