eRapport

Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 - model disease for autoimmunity

Prosjekt
Prosjektnummer
911303
Ansvarlig person
Eystein S. Husebye
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Endocrinology & Metabolism
Forskningsaktivitet
Translasjonsforskning
Rapporter
2008
Autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS1) er en monogent arvelig sykdom der en rekke hormonproduserende kjertler ødelegges av immunsystemet, blant annet binyrebarken og biskjoldbruskkjertlene. APS1 er en viktig modellsykdom for autoimmunitet som har bidratt vesentlig til forståelsen for hvorfor autoimmunitet oppstår.APS1 er en monogent arvelig sykdom hvis hovedkomponenter er binyrebarksvikt, biskjoldbruskkjertelsvikt og soppinfeksjonr på hud, negler og slimhinner. Pasientene rammes ofte av en rekke andre autoimmune manifestasjoner som type 1 diabetes, autoimmune gastritt og prematur ovariesvikt, og dødeligheten er øket. APS1 skyldes mutasjoner i det autoimmune regulatorgenet AIRE som regulerer proteinekspresjon i medullære epiteliale celler i thymus. AIRE-genet fasiliterer uttrykk av proteiner som vanligvis ikke finnes i thymus, bl.a. insulin. Dermed kan umodne, autoreaktive celler f.eks. mot insulin fjernes fra det immunologiske repertoaret. Ved defekter i AIRE-genet kommer autoreaktive celler ut til sirkulasjonen og kan senere bidra til autoimmun sykdom. Typisk er antistoffene rettet mot organspesifikke intracellulære enzymer med en fysiologisk nøkkelfunksjon blant annet i nevrotransmittersyntese. Funn av autoantistoffer korrelerer til autoimmun organdestruksjon i vevet der proteinet er uttrykt. Man har lenge kjent til autoantigenet i binyrebark (21-hydroksylase), mens det immunologiske målet i biskjoldbruskkjertlene har vært gjenstand for intens leting. Som del av det EU-finansierte forskningsnettverket EurAPS fant vi at biskjoldbrukskjertelantigenet var leucine-rich-repeat-protein 5 (NALP5), en studie som ble publisert i New England Journal of Medicine. Tilstedeværelse av antistoffer korrelerer til sviktende funksjon i biskjoldbruskkjertlene, samt i ovarier der proteinet også er uttrykt. NALP5 sin funksjon er ennå ufullstendig kjent, men en vet at NALP5 er nødvendig for fosterutvikling og at NALP5 er målet for autoimmunitet mot ovarier hos mus. Funnet illustrerer at autoantigener som NALP5 ofte har en sentral rolle i kroppens fysiologi. De siste årene har vi etablert et bredt analysebatteri for endokrine autoimmune sykdommer. Sammen med internasjonale partnere har vi karakterisert interferonantistoffer som viser seg å ha en unik følsomhet for å identifisere pasienter med APSI. Denne metoden benyttes nå som en forundersøkelse før sekvensering av AIRE genet. Antistoffmålingene og genanalysene som er etablert ved register for organ-spesifikke autoimmune sykdommer (ROAS) har gjort Haukeland til det fremste senteret for diagnostikk av APS1, noe som ble benyttet til å finne nye APS1 pasienter i et stort pasientmateriale med binyrebarksviktpasienter fra Slovakia.
2007
Autoimmunt polyendokrint syndrom type I (APS I) er en monogent arvelig sykdom som skyldes mutasjoner i autoimmun regulator (AIRE) genet. Resultatet er polyglandulær svikt, blant annet med binyresvikt og kronisk kandidose. Studier av APS I hos mus og mennesker har vist at central immunologisk toleranse er avgjørende for autoimmunitet.Nye diagnostiske markører ved APS I Sammen med en forskningsgruppe i England ledet av professor Nick Willcox i Oxford og Dr Anthony Meager beskrev vi i 2006 funnet av autoantistoffer mot klasse 1 interferoner, spesielt mot interferon omega, som svært spesifikke markører for APS I. Antistoffene oppstår tidlig før pasientene fyller de kliniske kriteriene for diagnosen, og holder seg stabile i flere tiår. Et manuskript som beskriver klinikk, AIRE-mutasjoner og autoantistoff-profiler (både mot tradisjonelle APS I-autoantigener og type I interferoner) til norske APS I-pasienter ble publisert i 2007 (Wolff et al, J Clin Endocrinol Metab. 2007 Feb;92(2):595-603). Vi har nå optimalisert en ny hurtig høykapasitetsmetode for analyse av antistoffer mot interferon omega ved vårt laboratorium som når blir etablert som en rutineprøve. Resultatene er ventet publisert i 2008. Vi har videre som mål å identifisere diagnostiske markører for autoimmune skader i milt, hornhinne, neglerot og tenner hos APS I-pasienter. Foreløpig har vi identifisert to mulige autoantigener fra et humant miltbibliotek (laget av Post.Doc Anette Bøe Wolff) og et rotte hjernebibliotek (kommersielt). Vi vil fortsette karakteriseringen av disse proteinene i 2008. AIRE som sykdomsgen ved vanlige autoimmune sykdommer Aire regulerer uttrykket av vevs-spesifikke proteiner i tymus og deltar på denne måten i negativ seleksjon av T-lymfocytter. Defekt Aire medfører at unormalt mange autoreaktive T-celler overlever, noe som fører til autoimmunitet senere i livet. AIRE ser således ut til å være et risikogen for autoimmuitet og det kan tenkes at variasjoner i AIRE kan disponere for autoimmunitet. Ved å analysere et stort Addison-materiale har vi imidlertid vist at variasjoner i AIRE ikke er assosiert med autoimmun binyrebarksvikt. I samband med denne studien oppdaget vi 2 APS I pasienter med store delesjoner i AIRE, noe som ikke er beskrevet tidligere. Resultatene er nå akseptert i ”Genes and Immunity” (publisert online 17 jan 08). Videre er 33 slovakiske pasienter med et APS I-lignende sykdomsforløp blitt screenet for AIRE-mutasjoner og autoantistoffer. Vi har identifisert 2 nye APS I-pasienter og 1 ny mutasjon. Funnene er sammenfattet i et manuskript innsendt til ”European Journal of Endocrinology”. AIRE sin funksjon i immunsystemet I tillegg til å ha en rolle for sentral toleranseutvikling, har flere arbeider det seneste året vist at AIRE også regulerer perifer toleranse. For å kartlegge immundefekten ved APS I nærmere har vi i 2006-2007 arbeidet med mikromatriseundersøkelser av pasienter og kontroller. Det har ikke vært mulig å finne klare forskjeller mellom og vi har derfor isolert de celletypene som uttrykker AIRE i perifert blod, dvs monocyttderiverte celler. I samarbeid med professor Pärt Petersons gruppe i Estland har vi funnet at interferon-regulerte gener er oppregulert ved APS I. Resultatene er ventet å bli publisert våren 2008.
2006
Den sjeldne sykdommen APECED (autoimmun polyendokrinopati, candidainfeksjoner og ektodermal dysplasi) er en arvelig modellsykdom som kan lære oss mer om mekanismene bak vanlige folkesykdommer som diabetes. Nylig er en nasjonal kartlegging av forekomsten gjort ved Haukeland Universitetssykehus, og nye diagnostiske metoder er utviklet.APECED skyldes at kroppens immunsystem går til angrep på eget vev, og kalles derfor autoimmun. Hovedkomponentene i sykdomsbildet ved APECED er sviktende hormonproduksjon i binyrene, mangel på biskjoldbruskkjertelhormon som gir lavt kalsium i blodet og kramper, samt kroniske soppinfeksjoner med candida. Selv om det hovedsakelig er hormonproduserende organer som rammes, kan pasientene få sykdommer i mange andre organer som huden, håret, neglene, tennene, tarm og lever. Sykdommen starter ofte i barne- og ungdomsårene og mange blir svært syke. Vår nylig avsluttede undersøkelse har vist at mange barn tidligere har dødt av sykdommen uten at riktig diagnose har vært stilt. Nå er vi leger mer oppmerksomme på sykdommen og har bedre diagnostiske hjelpemidler. Med riktig behandling kan heldigvis mange leve et tilnærmet normalt liv. Sykdommen skyldes feil på et gen som heter autoimmun regulator (AIRE). Genet koder for proteinet AIRE som har en sorteringsfunksjon og hjelper kroppen til å ta bort immunceller som reagerer på eget vev, mens de som reagerer på fremmede stoffer som bakterier og virus får bli. Når AIRE ikke fungerer beholder kroppen immunceller som kan reagere på eget vev og gi sykdom i ulike organer. Hvor hardt sykdommen rammer varierer fra person til person, også innenfor samme familie. Miljøfaktorer og andre genetiske faktorer er med å bestemme omfanget og alvorlighetsgraden. Selv om APECED er svært sjelden, er den en svært nyttig modellsykdom for å forstå vanlige autoimmune sykdommer som diabetes type 1 og hypotyreose (lavt stoffskifte). Vi håper derfor forskningen ikke bare skal hjelpe pasientene med APECED, men også dem som rammes av de store autoimmune folkesykdommene. Et gjennombrudd i forskningen i 2006 var påvisning av antistoffer mot interferoner ved APECED. Måling av interferonantistoffer er en svært god metode for å påvise APECED og er nå etablert ved Haukeland Universitetssykehus. Vi håper også at funnet kan hjelpe oss å lære mer om mekanismene bak sykdomsutviklingen.
Vitenskapelige artikler
Erichsen Martina M, Løvås Kristian, Fougner Kristian J, Svartberg Johan, Hauge Erik R, Bollerslev Jens, Berg Jens P, Mella Bjarne, Husebye Eystein S

Normal overall mortality rate in Addison's disease, but young patients are at risk of premature death.

Eur J Endocrinol 2009 Feb;160(2):233-7. Epub 2008 nov 14

PMID: 19011006

Magitta N F, Bøe Wolff A S, Johansson S, Skinningsrud B, Lie B A, Myhr K-M, Undlien D E, Joner G, Njølstad P R, Kvien T K, Førre Ø, Knappskog P M, Husebye E S

A coding polymorphism in NALP1 confers risk for autoimmune Addison's disease and type 1 diabetes.

Genes Immun 2009 Mar;10(2):120-4. Epub 2008 okt 23

PMID: 18946481

Meloni Antonella, Furcas Maria, Cetani Filomena, Marcocci Claudio, Falorni Alberto, Perniola Roberto, Pura Mikulás, Bøe Wolff Anette S, Husebye Eystein S, Lilic Desa, Ryan Kelli R, Gennery Andrew R, Cant Andrew J, Abinun Mario, Spickett Gavin P, Arkwright Peter D, Denning David, Costigan Colm, Dominguez Maria, McConnell Vivienne, Willcox Nick, Meager Anthony

Autoantibodies against type I interferons as an additional diagnostic criterion for autoimmune polyendocrine syndrome type I.

J Clin Endocrinol Metab 2008 Nov;93(11):4389-97. Epub 2008 aug 26

PMID: 18728167

Oftedal Bergithe E, Wolff Anette S Bøe, Bratland Eirik, Kämpe Olle, Perheentupa Jaakko, Myhre Anne Grethe, Meager Anthony, Purushothaman Radhika, Ten Svetlana, Husebye Eystein S

Radioimmunoassay for autoantibodies against interferon omega; its use in the diagnosis of autoimmune polyendocrine syndrome type I.

Clin Immunol 2008 Oct;129(1):163-9. Epub 2008 aug 16

PMID: 18708298

Kisand Kai, Link Maire, Wolff Anette S B, Meager Anthony, Tserel Liina, Org Tõnis, Murumägi Astrid, Uibo Raivo, Willcox Nick, Trebusak Podkrajsek Katarina, Battelino Tadej, Lobell Anna, Kämpe Olle, Lima Kari, Meloni Antonella, Ergun-Longmire Berrin, Maclaren Noel K, Perheentupa Jaakko, Krohn Kai J E, Scott Hamish S, Husebye Eystein S, Peterson Pärt

Interferon autoantibodies associated with AIRE deficiency decrease the expression of IFN-stimulated genes.

Blood 2008 Oct;112(7):2657-66. Epub 2008 jul 7

PMID: 18606876

Skinningsrud Beate, Husebye Eystein S, Pearce Simon H, McDonald David O, Brandal Kristin, Wolff Anette B, Løvås Kristian, Egeland Thore, Undlien Dag E

Polymorphisms in CLEC16A and CIITA at 16p13 are associated with primary adrenal insufficiency.

J Clin Endocrinol Metab 2008 Sep;93(9):3310-7. Epub 2008 jul 1

PMID: 18593762

F Magitta Ng'weina, Pura Mikulás, S Bøe Wolff Anette, Vanuga Peter, Meager Anthony, M Knappskog Per, Husebye Eystein S

Autoimmune polyendocrine syndrome type I in Slovakia: relevance of screening patients with autoimmune Addison's disease.

Eur J Endocrinol 2008 May;158(5):705-9.

PMID: 18426830

Aarhus Mads, Bruland Ove, Bredholt Geir, Lybaek Helle, Husebye Eystein S, Krossnes Bård K, Vedeler Christian, Wester Knut, Lund-Johansen Morten, Knappskog Per M

Microarray analysis reveals down-regulation of the tumour suppressor gene WWOX and up-regulation of the oncogene TYMS in intracranial sporadic meningiomas.

J Neurooncol 2008 Jul;88(3):251-9. Epub 2008 mar 26

PMID: 18365142

Løvås Kristian, Husebye Eystein S

Replacement therapy for Addison's disease: recent developments.

Expert Opin Investig Drugs 2008 Apr;17(4):497-509.

PMID: 18363515

Husebye Eystein Sverre

[Endocrinologic emergency medicine]

Tidsskr Nor Laegeforen 2008 Feb;128(5):574.

PMID: 18333289

Alimohammadi Mohammad, Björklund Peyman, Hallgren Asa, Pöntynen Nora, Szinnai Gabor, Shikama Noriko, Keller Marcel P, Ekwall Olov, Kinkel Sarah A, Husebye Eystein S, Gustafsson Jan, Rorsman Fredrik, Peltonen Leena, Betterle Corrado, Perheentupa Jaakko, Akerström Göran, Westin Gunnar, Scott Hamish S, Holländer Georg A, Kämpe Olle

Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen.

N Engl J Med 2008 Mar;358(10):1018-28.

PMID: 18322283

Skinningsrud Beate, Husebye Eystein S, Gervin Kristina, Løvås Kristian, Blomhoff Anne, Wolff Anette B, Kemp E Helen, Egeland Thore, Undlien Dag E

Mutation screening of PTPN22: association of the 1858T-allele with Addison's disease.

Eur J Hum Genet 2008 Aug;16(8):977-82. Epub 2008 feb 27

PMID: 18301444

Bøe Wolff A S, Oftedal B, Johansson S, Bruland O, Løvås K, Meager A, Pedersen C, Husebye E S, Knappskog P M

AIRE variations in Addison's disease and autoimmune polyendocrine syndromes (APS): partial gene deletions contribute to APS I.

Genes Immun 2008 Mar;9(2):130-6. Epub 2008 jan 17

PMID: 18200029

Bratland E, Wolff AS, Haavik J, Kämpe O, Sköldberg F, Perheentupa J, Bredholt G, Knappskog PM, Husebye ES

Epitope mapping of human aromatic L-amino acid decarboxylase.

Biochem Biophys Res Commun 2007 Feb;353(3):692-8. Epub 2006 des 22

PMID: 17194446

Wolff AS, Erichsen MM, Meager A, Magitta NF, Myhre AG, Bollerslev J, Fougner KJ, Lima K, Knappskog PM, Husebye ES

Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene.

J Clin Endocrinol Metab 2007 Feb;92(2):595-603. Epub 2006 nov 21

PMID: 17118990

Bensing S, Fetissov SO, Mulder J, Perheentupa J, Gustafsson J, Husebye ES, Oscarson M, Ekwall O, Crock PA, Hökfelt T, Hulting AL, Kämpe O

Pituitary autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type 1.

Proc Natl Acad Sci U S A 2007 Jan;104(3):949-54. Epub 2007 jan 10

PMID: 17215373

Meager A, Visvalingam K, Peterson P, Möll K, Murumägi A, Krohn K, Eskelin P, Perheentupa J, Husebye E, Kadota Y, Willcox N

Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1.

PLoS Med 2006 Jul;3(7):e289.

PMID: 16784312

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler