eRapport

Karakterisering av paraneoplastiske autoantistoffer

Prosjekt
Prosjektnummer
911304
Ansvarlig person
Christian. A. Vedeler
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Neurological
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2009
Paraneoplastiske antistoffer er viktige markører for underliggende kreft hos pasienter med ulike nevrologiske sykdommer. Slike antistoffer kan påvises ved serologiske metoder ved Nevrologisk Forskningslaboratorium, Haukeland Universitetssykehus.Paraneoplastiske antistoffer kan påvises i serum og ryggmargsvæske hos pasienter med ulike nevrologiske sykdommer som skyldes en immunologisk kryssreaksjon mellom kreftceller og nevroner. Vi har i et serum materiale fra 974 pasienter med ulike kreftformer påvist 6 ulike paraneoplastiske antistoffer. Vi har vist at Hu antistoff er det vanligst forekommende paraneoplastiske antistoff, og det er hyppigst korrelert til lungekreft. Deretter følger CRMP5 antistoff, som finnes ved ulike kreftformer, men blant thymom pasienter var det det eneste paraneoplastiske antistoff som kunne påvises. Vi har også vist at CRMP5 antistoff er korrelert til limbisk encefalitt. Hvorvidt de paraneoplastiske antistoffene har en funksjon i utviklingen av paraneoplastisk nevrologisk sykdom er usikkert. Vi har fokusert forskningen nå på et av de paraneoplastiske antigenene, Cdr2, som er assosiert med eggstokkreft og paraneoplastisk cerebellar degenerasjon. Vi har vist at Cdr2 er assosert med et annet autoantistoff, CCDC104. CCDC104 er også et protein med ukjent funksjon, og begge proteinene er lokalisert til cellekjerne og ctyoplasma. Vi har videre vist at Cdr2 er lokalisert til Purkinje celler i cerebellum, og i autopsi studier har vi funnet celledød av Purkinjeceller med uttalt mikroglia aktivering ved paraneoplastisk cerebellær degenerasjon. Vi arbeider nå videre med å studere lokalisasjon og funksjon til Cdr2 og et assosiert protein, Cdr2L. Midler til dette prosjektet har vært overført til 2009 og blitt brukt til laboratoriereagenser for å ferdigstille ovennevnte arbeider.
2008
Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer opptrer som fjerneffekt av kreft. Paraneoplastiske antistoffer er viktige i diagnostikk av paraneoplastisk sykdom og underliggende kreftVi har vist at 6 paraneoplastiske antistoffer er korrelert til ulike kreftformer. Videre har vi vist at paraneoplastiske nevrologiske sykdommer er knyttet til ulike paraneoplastiske antistoffer. Der er derfor viktig å screene pasient sera for alle kjente paraneoplastiske antistoffer ved mistanke om paraneoplastisk nevrologisk sykdom. Vi har vist at in vitro transkripsjons og translasjonsassay er mest senstiv for påvisning av slike antistoffer.Per i dag tilbys screening av 6 slike antistoffer ved NevroRevma laboratoriet ved HUS. Disse antistoffene kan kun påvises i ca 60% av tilfellene med paraneoplastisk nevrologisk sykdom. Det er således viktig å lete etter nye antistoffer. Vi har vist at proteasom antistoffer kan påvises ved kreft, men også ved autoimmun sykdom. Vi har også vist at et nytt antistoff (anti-CRMP3) er korrelert til paraneoplastisk nevrologisk sykdom, og vi vil derfor undersøke forekomsten av dette antistoffet ved ulike kreftformer. Videre har vi påvist et nytt protein (CCDC104) som er relatert til et paraneoplastisk antigen (cdr2). Vi karakteriserer nå funksjonen av dette proteinet. Vi karakteriserer også funksjonenen til det andre paraneoplastiske proteinet, cdr2, som er relatert til eggstokkreft og cerebellar degenerasjon. Vi har vist at det er en post-transkripsjonell regulering av dette proteinet, siden det kun kan påvises i Purkinjeceller og i kreftceller. Videre har vi i autopsistudier vist at det er tap av Purkinje celler ved paraneoplastisk cerebellar degenerasjon, men at det er mikrogliaktivering også i andre deler av hjernen. Dette kan forårsakes av frigjøring av andre autoantigener ved cerebellar degenerasjon. Studier av paraneoplastisk nevrologisk sykdom er viktig da det også kan kaste lys over andre autoimmune sykdommer som f.eks. multippel sklerose. Det er derfor nært samarbeid mellom disse forskningsgruppene ved Nevrologisk Forskningslaboratorium.
2007
Paraneoplastiske nevrologiske syndromer opptrer som fjerneffekt av kreft. Paraneoplastiske antistoffer er viktige i diagnostikk av paraneoplastisk syndrom og underliggende kreft.Vi har påvist sammenheng mellom 6 ulike paraneoplastiske antistoffer og ulike kreftformer. Dette er gjort ved å studere antistoffene i sera fra pasienter i 5 ulike kreftmaterialer. Videre har vi studert forekomst av de ulike paraneoplastiske antistoffene i en retrospektiv studie av pasienter med ulike kreftformer og nevrologisk syndrom. Vi har vist at en immunopresipiteringsteknikk er mere sensitiv enn andre immunologiske teknikker som immunhistokjemi og immunoblot. Videre har vi vist at antistoffene relateres oftest til ulike kreftformer og nevrologiske syndromer. Forekomst av slike antistofferer ser imidelertid ikke ut til å være korrelert til forekomst av mRNA/antigen nivå i kreftsvulsten. Videre har vi vist at de paraneoplastiske atistoffene har ulik bindingsevne (aviditet) til antigen. Dette kan delvis skyldes når i sykdomsforløpet antistoffene er studert. Vi har også påvist paraneoplastiske antistoffer i ryggmargsvæske og vist at isoelektrisk fokusering av ryggmargsvæske er mest senstiv for å påvise intratekal syntese av autoantistoffer. Videre har vi påvist et nytt paraneopastisk antistoff som er relatert til limbisk encefalitt og thymom. Videre karakterseriser vi enda et nytt autoantistoff som er påvist hos paseinter med eggstokkreft og nevrologisk syndrom. Vi har også vha mRNA mikromatrisestudier studert kreftceller i kultur som er blitt eksponert for paraneoplastisk antistoff for å studere antistoffenes funksjonelle egenskaper. Karakterisering av paraneoplastiske antistoffer er viktig for å forstå deres funksjonelle egenskaper. Påvisning av nye paraneoplastiske antistoffer vil være av stor betydning for bedret kreftdiagnostikk. Videre vil slike studier kaste nytt lys over patogenesen ved andre autoimmune sykdommer.
2006
Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer opptrer som fjerneffekt av kreft. Påvisning av paraneoplastiske antistoffer er meget viktig fordi det viser entydig at pasienten har kreft.Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer, også kalt nevrologiske fjerneffekter av kreft, er sjeldne i det de opptrer i ca 1 % av alle kreftformer. De forårsakes av en autoimmun reaksjon mot kreftceller som uttrykker antigener som ligner, eller er identiske med, antigener som finnes i nervesystemet, såkalte nevro-onkogener. Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer er klinisk viktige fordi de nevrologiske symptomene oftest presenterer seg på et stadium hvor kreft er ikke er kjent. Erkjennelsen av paraneoplastisk sykdom kan derfor føre til at kreft avsløres mens den ennå er på et helbredelig stadium. Svært ofte har kreft ikke gitt andre symptomer eller funn enn den paraneoplastiske manifestasjon. Derfor kan påvisning av slike paraneoplastiske antistoffer føre til tidlig diagnostikk og derved best mulig behandling. Flere autoantistoffer er identifisert som markører, og noen er vist å ha sykdomsfremkallende betydning. Imidlertid kan paraneoplastiske sykdommer også oppstå uten til nå påvisbare autoantistoffer. I dette prosjektet er det to hovedproblemstillinger: 1. Påvise og karakterisere paraneoplastiske antistoffer: Vi studerer sammenheng mellom 6 av de best karakteriserte paraneoplastiske autoantistoffene og ulike kreftformer. Dette innebærer studier av ulike kreftmaterialer, samt en stor restrospektiv studie hvor vi etterundersøker sera fra pasienter som tidligere har vært undersøkt for paraneoplastiske autoantistoffer med nye immunologiske teknikker. Data viser at autoantistoffene er relatert til ulike kreftformer og nevrologiske sykdomsbilder. Vi har også påvist 4 nye autoantistoffer som er assosiert med kreft ved bruk av cDNA bibliotek. To av disse antistoffene er under videre karakterisering. Videre har vi vist at aviditet til 2 av de mest kjente paraneoplastiske autoantistoffene varierer, også i sykdomsforløpet, og dette kan være viktig for deres patogene betydning. Vi studerer dessuten sammenhengen mellom paraneoplastisk autoantigen (mRNA og protein) i kreft og autoantistoff. 2. Genetiske og funksjonelle egenskaper av paraneoplastiske autoantistoffer. Vi studerer mRNA ekspresjon i kreftcellelinjer eksponert for paraneoplastiske autoantistoffer. Dette sammenholdes bla med cellenes viabilitet. Videre har vi startet studier av paraneoplastiske antistoffers betydning in vivo i rottemodell. Det er viktig å kunne forstå den immunologiske respons og genetiske faktorer som både disponerer for og bidrar til utvikling av paraneoplastisk nevrologisk sykdom. Dette kan gi nye muligheter for bedre diagnostikk, prognose og behandling av kreft og autoimmune sykdommer.
Vitenskapelige artikler
Totland Cecilie, Bredholt Geir, Haugen Mette, Haukanes Bjørn Ivar, Vedeler Christian A

Antibody to CCDC104 is associated with a paraneoplastic antibody to CDR2 (anti-Yo).

Cancer Immunol Immunother 2010 Feb;59(2):231-7.

PMID: 19680650

Vedeler C A, Storstein A

Autoimmune limbic encephalitis.

Acta Neurol Scand Suppl 2009.

PMID: 19566502

Storstein A, Krossnes B K, Vedeler C A

Morphological and immunohistochemical characterization of paraneoplastic cerebellar degeneration associated with Yo antibodies.

Acta Neurol Scand 2009 Jul;120(1):64-7.

PMID: 19486326

Monstad Sissel Evy, Knudsen Anette, Salvesen Helga B, Aarseth Jan H, Vedeler Christian A

Onconeural antibodies in sera from patients with various types of tumours.

Cancer Immunol Immunother 2009 Nov;58(11):1795-800. Epub 2009 mar 18

PMID: 19294382

Storstein Anette, Vedeler Christian A

[Paraneoplastic neurological syndromes]

Tidsskr Nor Laegeforen 2009 Mar;129(6):524-8.

PMID: 19282889

Monstad S E, Nøstbakken J K, Vedeler C A

CRMP5 antibodies found in a patient with limbic encephalitis and myasthenia gravis.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009 Feb;80(2):241-2.

PMID: 19151024

Petzold Axel, Altintas Ayse, Andreoni Laura, Bartos Ales, Berthele Achim, Blankenstein Marinus A, Buee Luc, Castellazzi Massimiliano, Cepok Sabine, Comabella Manuel, Constantinescu Cris S, Deisenhammer Florian, Deniz Gunnur, Erten Gaye, Espiño Mercedes, Fainardi Enrico, Franciotta Diego, Freedman Mark S, Giedraitis Vilmantas, Gilhus Nils Erik, Giovannoni Gavin, Glabinski Andrzej, Grieb Pawel, Hartung Hans-Peter, Hemmer Bernhard, Herukka Sanna-Kaisa, Hintzen Rogier, Ingelsson Martin, Jackson Samuel, Jacobsen Steve, Jafari Naghmeh, Jalosinski Marcin, Jarius Sven, Kapaki Elisabeth, Kieseier Bernd C, Koel-Simmelink Marleen J A, Kornhuber Johannes, Kuhle Jens, Kurzepa Jacek, Lalive Patrice H, Lannfelt Lars, Lehmensiek Vera, Lewczuk Piotr, Livrea Paolo, Marnetto Fabiana, Martino Davide, Menge Til, Norgren Niklas, Papuc Eva, Paraskevas George P, Pirttilä Tuula, Rajda Cecília, Rejdak Konrad, Ricny Jan, Ripova Daniela, Rosengren Lars, Ruggieri Maddalena, Schraen Susanna, Shaw Gerry, Sindic Christian, Siva Aksel, Stigbrand Torgny, Stonebridge Iva, Topcular Baris, Trojano Maria, Tumani Hayrettin, Twaalfhoven Harry A M, Vécsei László, Van Pesch Vincent, Vanderstichele Hugo, Vedeler Christian, Verbeek Marcel M, Villar Luisa Maria, Weissert Robert, Wildemann Brigitte, Yang Cui, Yao Karen, Teunissen Charlotte E

Neurofilament ELISA validation.

J Immunol Methods 2010 Jan;352(1-2):23-31. Epub 2009 okt 24

PMID: 19857497

Monstad Sissel E, Drivsholm Lars, Skeie Geir Olve, Aarseth Jan H, Vedeler Christian A

CRMP5 antibodies in patients with small-cell lung cancer or thymoma.

Cancer Immunol Immunother 2008 Feb;57(2):227-32. Epub 2007 jul 27

PMID: 17657489

Aarhus Mads, Bruland Ove, Bredholt Geir, Lybaek Helle, Husebye Eystein S, Krossnes Bård K, Vedeler Christian, Wester Knut, Lund-Johansen Morten, Knappskog Per M

Microarray analysis reveals down-regulation of the tumour suppressor gene WWOX and up-regulation of the oncogene TYMS in intracranial sporadic meningiomas.

J Neurooncol 2008 Jul;88(3):251-9. Epub 2008 mar 26

PMID: 18365142

Thuy-Tien H, Haugen M, Aarseth J, Storstein A, Vedeler C A

Proteasome antibodies in patients with cancer or multiple sclerosis.

Scand J Immunol 2008 Apr;67(4):400-3. Epub 2008 feb 2

PMID: 18266796

Storstein A, Bru A, Vedeler CA

[Limbic encephalitis--a diagnostic challenge]

Tidsskr Nor Laegeforen 2007 Nov;127(23):3077-80.

PMID: 18049499

Storstein A, Vedeler CA

Paraneoplastic neurological syndromes and onconeural antibodies: clinical and immunological aspects.

Adv Clin Chem 2007;44():143-85.

PMID: 17682342

Knudsen A, Bredholt G, Storstein A, Oltedal L, Davanger S, Krossnes B, Honnorat J, Vedeler CA

Antibodies to CRMP3-4 associated with limbic encephalitis and thymoma.

Clin Exp Immunol 2007 Jul;149(1):16-22. Epub 2007 apr 2

PMID: 17403058

Totland Cecilie, Aarseth Jan, Vedeler Christian

Hu and Yo antibodies have heterogeneous avidity.

J Neuroimmunol 2007 Apr;185(1-2):162-7. Epub 2007 mar 2

PMID: 17336396

Mygland A, Trydal T, Vinje BU, Vedeler C

Isoelectric focusing is superior to immunofixation electrophoresis in diagnosing CNS inflammation.

Acta Neurol Scand 2007 Feb;115(2):122-5.

PMID: 17212616

Knudsen A, Monstad SE, Dørum A, Lønning PE, Salvesen HB, Drivsholm L, Aarseth JH, Vedeler CA

Ri antibodies in patients with breast, ovarian or small cell lung cancer determined by a sensitive immunoprecipitation technique.

Cancer Immunol Immunother 2006 Oct;55(10):1280-4. Epub 2006 jan 21

PMID: 16429314

Monstad SE, Storstein A, Dørum A, Knudsen A, Lønning PE, Salvesen HB, Aarseth JH, Vedeler CA

Yo antibodies in ovarian and breast cancer patients detected by a sensitive immunoprecipitation technique.

Clin Exp Immunol 2006 Apr;144(1):53-8.

PMID: 16542365

Storstein A, Krossnes B, Vedeler CA

Autopsy findings in the nervous system and ovarian tumour of two patients with paraneoplastic cerebellar degeneration.

Acta Neurol Scand Suppl 2006;183():69-70.

PMID: 16637935

Monstad SE, Vedeler CA

An immunoprecipitation assay for the detection of onconeural antibodies.

Acta Neurol Scand Suppl 2006;183():71-2.

PMID: 16637936

Knudsen A, Vedeler CA

cDNA expression library screening for identification of novel onconeural antigens.

Acta Neurol Scand Suppl 2006;183():73-4.

PMID: 16637937

Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, Graus F, Grisold W, Hart IK, Honnorat J, Sillevis Smitt PA, Verschuuren JJ, Voltz R, Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork

Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force.

Eur J Neurol 2006 Jul;13(7):682-90.

PMID: 16834698

Bredholt G, Storstein A, Haugen M, Krossnes BK, Husebye E, Knappskog P, Vedeler CA

Detection of autoantibodies to the BTB-kelch protein KLHL7 in cancer sera.

Scand J Immunol 2006 Sep;64(3):325-35.

PMID: 16918702

Vedeler C

Paraneoplastic neurologic disorders

J. Neurol Sci 285S1 (2009) S21

Grønning M, Vedeler C

Spinalvæskeundersøkelser

Nevrologi og nevrokirurgi, Forlaget Vett og Viten, 2007

Vedeler C, Storstein A

Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer

Nevrologi og nevrokirurgi, Forlaget Vett og Viten, 2007

Vedeler C

Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer

Uro-gynekologisk forum, Oslo, 2007

Totland C, Aarseth J, Vedeler C

Hu and Yo antibodies have heterogenous avidity

European Network of Immunology Institutes

Storstein A, Vedeler C

The functional role of proteasome antibodies in neurological disorders

Nova Science Publishers, Inc

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler