eRapport

Chronic respiratory disease; Genes and inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

Prosjekt
Prosjektnummer
911306
Ansvarlig person
Per Bakke
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Respiratory
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2009
Bruk av billeddiagnostikk (CT Thorax) er vist å gi informasjon om KOLS ut over tradisjonelle metoder. Dette åpner for muligheter til å undergruppere KOLS pasienter mer nøyaktig og dermed påvise nye KOLS generDatainnsamlingen ble avsluttet 31/12-2009 i henhold til planen. Tre års oppfølging med halvårlige kontroller av 433 pasienter med KOLS og 233 røykere uten sykdommen er dermed ferdig. Arbeidet med analyser av dataene fra de første kontrollene er godt i gang. Vi har arbeidet med bruk av billeddiagnostikk (CT thorax) for å karakterisere KOLS pasienter. Vi har vist at CT thorax kan brukes til karakterisere KOLS pasienters luftveissymptomer ut over den informasjon vanlig lungefunksjon (spirometri) gir. Dette er nyttig med tanke på å bruke CT thorax til å definere undergrupper av KOLS og ved å koble disse undergruppene til mulige kandidat-gener for sykdommen. Vi har videre vist at i slike analyser er det viktig å ta hensyn til deltakernes kjønn, alder og røykevaner. På den måten blir analysene mest mulig nøyaktig. Vi har også vist at lungeforandringer på CT thorax kan kobles til luftveissymptomer hos røykere før man ser endringer i lungefunksjon. Dette kan bety at CT thorax kan brukes til å oppdage KOLS på et tidligere stadium. Betydningen av disse funnene må vurderes etter at man fulgt disse personene over tid. Det siste året har vi påvist nye gener som medfører økt risiko for KOLS. Ett slikt gen er Cytotoxic T-lymphocyte antigen (CTLA) 4. Det er antatt å påvirke T lymfocyt aktiviteten i luftveisslimhinnene og er vist å gi økt risiko for kronisk bronkitt ved KOLS. Risikoen forbundet med dette genet er gjenfunnet i en annen befolkning enn vår. Til sammen ble seks varianter av genet vist å være forbundet med kronisk bronkitt hvorav tre i begge befolkningene. Bergensstudien er videre brukt til å bekrefte betydningen av et annet gen, TRPV4, som antas å ha betydning for flimmerhårenes transport av slim og glatt muskelsammentrekning i luftveiene. Til sammen fire varianter av dette genet er gjenfunnet både i en internasjonal studie og i Bergensstudien. KOLS kan oppfattes som en betennelsestilstand. Data fra studien er brukt til å påvise ulike betennelsesstoffers relasjon til KOLS. Betydningen av disse stoffene er foreløpig usikker, men data fra studien vil bli brukt til å analysere deres mulighet til å forutsi sykdomsutviklingen på sikt.
2008
Det er påvist to nye gener som kan ha betydning for KOLS og som kan bidra til økt forståelse av mekanismene bak sykdomsutviklingen. Røntgenundersøkelse av lungene ser også ut til å være et nyttig hjelpemiddel til å karakterisere pasientene.Datainnsamlingen på prosjektet går som planlagt og er beregnet ferdig ved utgangen av 2009. Data fra de første undersøkelse av prosjektet er under bearbeiding. Det siste året har vi påvist to nye gener som kan være av betydning for utvikling av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). At det er en reell sammenheng til KOLS styrkes av at de samme genene er en annen befolkning. Den ene genet er lokalisert på kromosom 2 og er av betydning for betennelsesprosessen som skjer i de små luftveiene i lungene. Det er nettopp her at man mener at de viktigste sykdomsaktiviteten ved KOLS skjer. Det andre genet er påvist på kromosom 5 og er relatert til kroppens infeksjonsforsvar mot bakterier, Det er særlig interessent fordi man vet at nær halvparten av pasienter med KOLS har kronisk infeksjon i luftveiene. Man har tidligere trodd at disse infeksjonene er en følgetilstand av sykdommen, men det er økende data på at infeksjonene kan være en medvirkende årsak til sykdomsutviklingen. Det påviste genet kan bidra til å forklare at personer med en spesiell form av genet kan ha et redusert infeksjonsforsvar mot bakterier som så igjen bidrar til sykdomsutviklingen. Vi arbeidet også med andre måter å karakterisere KOLS pasienter på enn den tradisjonelle lungekapasitetsmålingen. En annen måte er ved bruk av billeddiagnostikk av lungene (CT). Vi har nå vist at det er en direkte sammenheng mellom pasientenes nivå av tungpusthet og grad av tykkelse i luftveiene målt ved CT. Det kan i neste omgang gjøre oss i stand til bedre å bruke CT for å forklare de endringene som skjer ved utviklingen av KOLS og også måle effekt av behandling for sykdommen
2007
Ulike gener koder for ulike sider av KOLS. Når man skal bruke røntgen (HRCT) for å karakterisere KOLS pasienter må man ta hensyn til at HRCT funnene varierer med kjønn, alder og røykevanerDen viktigste risikofaktoren for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er røyking. Men bare mellom 15 og 50 % av røykerne vil utvikle KOLS. Det indikerer at også andre faktorer er av betydning. Man vet at det er en familiær opphopning av KOLS. Det er nærliggende å tro at enkelte røykere er arvelig disponert for å utvikle KOLS. Vi har funnet flere gener som koder for KOLS, blant annet SERPINE 2 som man tror påvirker utviklingen av lungene i fosterliv og barneår. Muligheten er tilstedet for at dette er tilfeldige sammenhenger. En måte å sjekke om det er tilfeldig eller ikke, er å gjenta analysene i et annet datasett fra en annet befolkning. Hvis man finner det samme resultatet i begge data materialene, styrker det antagelsen at dette er en reell sammenheng. Vi har samarbeidet med amerikanske forskere og kunne påvise SERPINE 2 genet både i befolkningen i Hordaland og i et amerikansk materiale. Man vet at KOLS er en sammensatt sykdom. Noen pasienter plages mest av kronisk bronkitt (hoste og oppspytt), andre av emfysem (jevnt tungpusthet), mens andre igjen har et mer svingende forløp med varierende luftstrømsobstrukskjon. Man kan tenke seg at ulike gener koder for disse forskjellige sykdomsbildene ved KOLS. Foreløpige resultater tyder på at ved å gruppere KOLS pasientene i slike undergrupper, kan man finne flere gener som er relatert til sykdommen. Disse resultatene vil bli presentert ved en lungekongress i USA til våren. Vi holder videre på å undersøke muligheten av å bruke computertomografi av lungene (HRCT) som en måte å undergruppere KOLS pasientene på. For å kunne gjøre det må en først kjenne til hvordan HRCT bildene normalt varierer gjennom livet, mellom kjønnene og mot røykevaner. Analysene tyder på at når man skal sammenligne ulike gener mot HRCT funn i forskjellige datamaterialer, må man ta hensyn til variasjon i kjønns-, og alders- sammensetningen i befolkningen hvor datamaterialene stammer fra. Også forekomsten av røyking spiller en rolle her.
2006
Enkelte gener er av betydning for utvikling av KOLS, men for å kunne finne flere KOLS gener trengs det en bedre karakterisering av KOLS pasientene.Den viktigste risikofaktoren for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er røyking. Men bare mellom 15 og 50 % av røykerne vil utvikle KOLS. Det indikerer at også andre faktorer er av betydning. Man vet at det er en familiær opphopning av KOLS. Det er nærliggende å tro at enkelte røykere er arvelig disponert for å utvikle KOLS. I vår studie har vi testet flere mulige gener som kan ha betydning for KOLS. Vi har funnet at et gen som kalles microsomal epoxide hydroxylase kan ha betydning. Dette genet Microsomal epoxide hydroxylase synes å beskytte mot KOLS. Et annet gen som kalles SERPINE2 har vi også funnet å være forbundet med KOLS. SERPINE2 koder for eggehvitestoffer som har betydning både i fosterlivet under dannelsen av lungeblærer, og i voksen alder hvor eggehvitestoffene har påvirker den betennelsesprosessen man ser hos KOLS pasienter. Man spekulerer på om personer med forstyrrelser i dette genet er disponert for KOLS fordi de har en redusert utvikling av lungene i fosterlivet. De stiller derfor i utgangspunktet litt svakere fordi de har redusert lungekapasitet. Hvis de så begynner å røyke vil genforstyrrelsen bidra til at effekten av tobakken blir ekstra ille, og de utvikler lettere KOLS. Vi har også testet andre gener hvor vi ikke har funnet noen sammenheng til KOLS sykdommen. Dette er gener som andre har funnet å kunne gi KOLS. Når vi likevel ikke finner en sammenheng, kan det skyldes at den tidligere påviste betydningen av genet likevel ikke er tilstede. Styrken med vår studie er at den inneholder et stort antall pasienter. Dermed har et negativt funn, dvs at det ikke er en sammenheng, stor betydning. En annen forklaring på at noen studier finner en sammenheng til spesielle gener, mens andre ikke gjør det, kan være at karakteriseringen av pasientene med KOLS er for dårlig. Vi har derfor arbeidet med å bedre denne, både ved hjelp av hvor mye de reagerer på medisiner (reversibilitet) og også ved hjelp av røntgenundersøkelser. Når det gjelder røntgenundersøkelser bruker vi HRCT (trommelfotografering av lungene). VI kan da se i hvor grad lungene har emfysem, og hvor i lungene emfysemet er lokalisert Det neste blir så å sammenligne denne karakteriseringen med de genetiske dataene vi har. Vi ønsker da å se om vi kan finne en sammenheng mellom genene og KOLS når pasientene er karakterisert ved hjelp av HRCT
Vitenskapelige artikler
Zhu Guohua, ICGN investigators, Gulsvik Amund, Bakke Per, Ghatta Srinivas, Anderson Wayne, Lomas David A, Silverman Edwin K, Pillai Sreekumar G

Association of TRPV4 gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease.

Hum Mol Genet 2009 Jun;18(11):2053-62. Epub 2009 mar 11

PMID: 19279160

Grydeland T B, Dirksen A, Coxson H O, Pillai S G, Sharma S, Eide G E, Gulsvik A, Bakke P S

Quantitative computed tomography: emphysema and airway wall thickness by sex, age and smoking.

Eur Respir J 2009 Oct;34(4):858-65. Epub 2009 mar 26

PMID: 19324952

Pillai Sreekumar G, Ge Dongliang, Zhu Guohua, Kong Xiangyang, Shianna Kevin V, Need Anna C, Feng Sheng, Hersh Craig P, Bakke Per, Gulsvik Amund, Ruppert Andreas, Lødrup Carlsen Karin C, Roses Allen, Anderson Wayne, Rennard Stephen I, Lomas David A, Silverman Edwin K, Goldstein David B, ICGN investigators

A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci.

PLoS Genet 2009 Mar;5(3):e1000421. Epub 2009 mar 20

PMID: 19300482

Zhu G, Agusti A, Gulsvik A, Bakke P, Coxson H, Lomas D A, Silverman E K, Pillai S G, ICGN investigators

CTLA4 gene polymorphisms are associated with chronic bronchitis.

Eur Respir J 2009 Sep;34(3):598-604. Epub 2009 apr 22

PMID: 19386687

Eagan T M L, Ueland T, Wagner P D, Hardie J A, Mollnes T E, Damås J K, Aukrust P, Bakke P S

Systemic inflammatory markers in COPD: results from the Bergen COPD Cohort Study.

Eur Respir J 2010 Mar;35(3):540-8. Epub 2009 jul 30

PMID: 19643942

Hernes S S, Hagen E, Tofteland S, Finsen N T, Christensen A, Giske C G, Spindler C, Bakke P S, Bjorvatn B

Transthoracic fine-needle aspiration in the aetiological diagnosis of community-acquired pneumonia.

Clin Microbiol Infect 2010 Jul;16(7):909-11. Epub 2009 jul 21

PMID: 19681958

Sørheim Inga-Cecilie, Gulsvik Amund, Bakke Per Sigvald, Brøgger Jan Christian, Grydeland Thomas Blix, Silverman Edwin K

[Genetics in chronic obstructive pulmonary disease]

Tidsskr Nor Laegeforen 2009 Oct;129(20):2104-7.

PMID: 19855448

Bakke Per S

Non-response in epidemiological studies - How to cope with it?

Respir Med 2010 Mar;104(3):323-4. Epub 2009 des 29

PMID: 20036524

Grydeland Thomas B, Dirksen Asger, Coxson Harvey O, Eagan Tomas M L, Thorsen Einar, Pillai Sreekumar G, Sharma Sanjay, Eide Geir Egil, Gulsvik Amund, Bakke Per S

Quantitative computed tomography measures of emphysema and airway wall thickness are related to respiratory symptoms.

Am J Respir Crit Care Med 2010 Feb;181(4):353-9. Epub 2009 nov 19

PMID: 19926869

Eagan Tomas Ml, Aukrust Pål, Bakke Per S, Damås Jan Kristian, Skorge Trude D, Hardie Jon A, Ueland Thor, Mollnes Tom Eirik

Systemic mannose-binding lectin is not associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Respir Med 2010 Feb;104(2):283-90.

PMID: 19836222

Lomas D A, Silverman E K, Edwards L D, Miller B E, Coxson H O, Tal-Singer R, Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surroga

Evaluation of serum CC-16 as a biomarker for COPD in the ECLIPSE cohort.

Thorax 2008 Dec;63(12):1058-63. Epub 2008 aug 29

PMID: 18757456

Nielsen Rune, Johannessen Ane, Schnelle Hege Marie, Bakke Per S, Askildsen Jan E, Omenaas Ernst R, Gulsvik Amund

Repeatability of health economic data in COPD.

Respir Med 2008 Nov;102(11):1556-62. Epub 2008 jul 31

PMID: 18674894

Lehmann S, Bakke P S, Eide G E, Gulsvik A

Clinical data discriminating between adults with positive and negative results on bronchodilator testing.

Int J Tuberc Lung Dis 2008 Feb;12(2):205-13.

PMID: 18230255

Voll-Aanerud Marianne, Eagan Tomas M L, Wentzel-Larsen Tore, Gulsvik Amund, Bakke Per S

Respiratory symptoms, COPD severity, and health related quality of life in a general population sample.

Respir Med 2008 Mar;102(3):399-406. Epub 2007 des 3

PMID: 18061422

Zhu G, Warren L, Aponte J, Gulsvik A, Bakke P, Anderson WH, Lomas DA, Silverman EK, Pillai SG, International COPD Genetics Network (ICGN) Investigators

The SERPINE2 gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease in two large populations.

Am J Respir Crit Care Med 2007 Jul;176(2):167-73. Epub 2007 apr 19

PMID: 17446335

Johannessen A, Omenaas ER, Eide GE, Bakke PS, Gulsvik A

Feasible and simple exclusion criteria for pulmonary reference populations.

Thorax 2007 Sep;62(9):792-8. Epub 2007 mar 27

PMID: 17389756

Lehmann S, Bakke PS, Eide GE, Gulsvik A

Bronchodilator response to adrenergic beta2-agonists: relationship to symptoms in an adult community.

Respir Med 2007 Jun;101(6):1183-90. Epub 2006 des 22

PMID: 17188486

Voll-Aanerud M, Eagan TM, Wentzel-Larsen T, Gulsvik A, Bakke PS

Changes in respiratory symptoms and health-related quality of life.

Chest 2007 Jun;131(6):1890-7. Epub 2007 mai 15

PMID: 17505046

Skorge TD, Eagan TM, Eide GE, Gulsvik A, Bakke PS

Exposure to environmental tobacco smoke in a general population.

Respir Med 2007 Feb;101(2):277-85. Epub 2006 jun 30

PMID: 16814538

Lehmann S, Bakke PS, Eide GE, Humerfelt S, Gulsvik A

Bronchodilator reversibility testing in an adult general population; the importance of smoking and anthropometrical variables on the response to a beta2-agonist.

Pulm Pharmacol Ther 2006;19(4):272-80. Epub 2005 sep 19

PMID: 16169762

Johannessen A, Lehmann S, Omenaas ER, Eide GE, Bakke PS, Gulsvik A

Post-bronchodilator spirometry reference values in adults and implications for disease management.

Am J Respir Crit Care Med 2006 Jun;173(12):1316-25. Epub 2006 mar 23

PMID: 16556696

Brøgger J, Steen VM, Eiken HG, Gulsvik A, Bakke P

Genetic association between COPD and polymorphisms in TNF, ADRB2 and EPHX1.

Eur Respir J 2006 Apr;27(4):682-8.

PMID: 16585076

Gudmundsson G, Gislason T, Lindberg E, Hallin R, Ulrik CS, Brøndum E, Nieminen MM, Aine T, Bakke P, Janson C

Mortality in COPD patients discharged from hospital: the role of treatment and co-morbidity.

Respir Res 2006;7():109. Epub 2006 aug 16

PMID: 16914029

Doktorgrader
Marianne Voll-Aanerud

The Association of Respiratory Symptoms and Health-related Quality of life in the General Population

Disputert:
juni 2009
Hovedveileder:
Per Bakke

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler