eRapport

Helgenomisk SNP-analyse: Fra identifikasjon av nye sykdomsgener til funksjonell genomforskning

Prosjekt
Prosjektnummer
911308
Ansvarlig person
Per M. Knappskog
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Blood
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2009
Forskningsgruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin har i løpet av 3 år etablert et effektivt chip-basert verktøy (SNP-Chip’er) for helgenomiske analyser som kan benyttes i jakten på nye sykdomsgener, i tillegg til diagnostikk av arvelige sykdommer. Vi har de siste årene identifisert flere nye sykdomsassosierte gener med hittil ukjent eller mangelfullt kartlagt funksjon.Av menneskets 25000 gener er det bare ca 2000 som har en kjent assosiasjon til sykdom. Mange arvelige sykdommer kan ennå ikke knyttes til noe gen. En viktig oppgave er å finne det genetiske grunnlaget for slike ukjente arvelige sykdommer, og derigjennom stille en korrekt diagnose. Ved å identifisere nye sykdomsgener kan vi også få viktig kunnskap om genenes normalfunksjon og sykdomsmekanismer, noe som vil være essensielt for utviklingen av spesifikk behandling. En sentral metode i jakten på nye sykdomsgener er undersøkelser av hele menneskets arvestoff med genetiske markører. Slike genetiske koblings- og assosiasjonsstudier kan nå utføres mye mer effektivt enn før med opptil en million SNP-markører per prøve på en DNA-chip. Etablering av bioinformatiske metoder for dataanalyse har vært krevende, og det er først nå vi kan begynne ”å høste” i form av publikasjoner basert på forskningsinnsatsen. Så langt har vi utført helgenomisk analyse med SNP-Chip’er for 18 ulike arvelige tilstander. Vi har identifisert et helt nytt sykdomsgen for en sjelden cystenyresykdom (renal-hepatisk-pancreatisk dysplasi, artikkel sendt inn for publisering). Vi jobber fremdeles videre med finkartlegging av 5 tilstander, med tanke på å identifisere sykdomsgenet for disse, da det ikke finnes kjente sykdomsgener i de regioner vi har påvist. Vi har blant annet karakterisert en ny nevrologisk sykdom hvor vi har lokalisert sykdomslocus til en region på kromosom 20, og dette arbeidet ble publisert i Neurology nå i januar. Det ble omtalt på lederplass. For 6 tilstander har vi ved hjelp av SNP Chip’er funnet kandidatregioner som inneholdt et kjent sykdomsgen. Vi viser med dette at teknologien effektivt kan brukes også som ledd i diagnostikk, spesielt med tanke på arvelige tilstander som har overlappende kliniske trekk og kan skyldes ett av mange sykdomsgener. Ved disse sjeldne tilstandene ser vi at både klinisk, patologisk og biokjemisk karakterisering ikke nødvendigvis fører til rett diagnose. Vi har skaffet oss et nettverk av kliniske samarbeidspartnere, og mottar nå prøver fra hele landet til Chip undersøkelse, fra familier med både ukjente eller kjente arvelige sykdommer. Vår forskning fordrer tverrfaglig samarbeid med ulike kliniske og parakliniske disipliner, og har stort potensiale til å skape nye forskningsfelt. Å identifisere ett nytt sykdomsgen er ofte bare starten på ny interessant forskning. Vi har tidligere som første forskergruppe påvist den genetiske årsaken til en sjelden øyesykdom som rammer hornhinnen (corneadystrofi), og vi har nå ved hjelp av studier i cellekulturer påvist de molekylære mekanismene som er årsak til denne sykdommen. Etter at vi i 2003 fant den genetiske årsaken til en annen sjelden tilstand, kulde-indusert svettesyndrom, har vi i samarbeid med HiB etablert sebrafisk som modellsystem for denne sykdommen. Ved å slå av genekspresjonen for CRLF-genet har vi vist at sebrafisk får noen av de samme misdannelsene som pasienter med mutasjoner i dette genet. Effekten kan oppheves ved å tilføre genet. Selv om vi dermed kan vise at genterapi teoretisk lar seg gjennomføre, kan det gå en tid før den generelle teknologien for slik behandling er anvendelig på mennesker.
2008
Forskningsgruppen har i løpet av 3 år etablert et effektivt chip-basert verktøy (SNP-Chip’er) for helgenomiske analyser som kan benyttes i jakten på nye sykdomsgener, i tillegg til diagnostikk av arvelige sykdommer. Vi har de siste årene identifisert flere nye sykdomsassosierte gener med hittil ukjent eller mangelfullt kartlagt funksjon.Av menneskets 25000 gener er det bare ca 2000 som har en kjent assosiasjon til sykdom. Mange arvelige sykdommer kan ennå ikke knyttes til noe gen. En viktig oppgave er å finne det genetiske grunnlaget for slike ukjente arvelige sykdommer, og derigjennom stille en korrekt diagnose. Ved å identifisere nye sykdomsgener kan vi også få viktig kunnskap om genenes normalfunksjon og sykdomsmekanismer, noe som vil være essensielt for utviklingen av spesifikk behandling. En sentral metode i jakten på nye sykdomsgener er undersøkelser av hele menneskets arvestoff med genetiske markører. Slike genetiske koblings- og assosiasjonsstudier kan nå utføres mye mer effektivt enn før med opptil en million SNP-markører per prøve på en DNA-chip. Etablering av bioinformatiske metoder for dataanalyse har vært krevende, og det er først nå vi kan begynne ”å høste” i form av publikasjoner basert på forskningsinnsatsen. Så langt har vi utført helgenomisk analyse med SNP-Chip’er for 18 ulike arvelige tilstander. Vi har identifisert et helt nytt sykdomsgen for en sjelden cystenyresykdom (renal-hepatisk-pancreatisk dysplasi, artikkel sendt inn for publisering). Vi jobber fremdeles videre med finkartlegging av 5 tilstander, med tanke på å identifisere sykdomsgenet for disse, da det ikke finnes kjente sykdomsgener i de regioner vi har påvist. Vi har blant annet karakterisert en ny nevrologisk sykdom hvor vi har lokalisert sykdomslocus til en region på kromosom 20, og dette arbeidet ble publisert i Neurology nå i januar. Det ble omtalt på lederplass. For 6 tilstander har vi ved hjelp av SNP Chip’er funnet kandidatregioner som inneholdt et kjent sykdomsgen. Vi viser med dette at teknologien effektivt kan brukes også som ledd i diagnostikk, spesielt med tanke på arvelige tilstander som har overlappende kliniske trekk og kan skyldes ett av mange sykdomsgener. Ved disse sjeldne tilstandene ser vi at både klinisk, patologisk og biokjemisk karakterisering ikke nødvendigvis fører til rett diagnose. Vi har skaffet oss et nettverk av kliniske samarbeidspartnere, og mottar nå prøver fra hele landet til Chip undersøkelse, fra familier med både ukjente eller kjente arvelige sykdommer. Vår forskning fordrer tverrfaglig samarbeid med ulike kliniske og parakliniske disipliner, og har stort potensiale til å skape nye forskningsfelt. Å identifisere ett nytt sykdomsgen er ofte bare starten på ny interessant forskning. Vi har tidligere som første forskergruppe påvist den genetiske årsaken til en sjelden øyesykdom som rammer hornhinnen (corneadystrofi), og vi har nå ved hjelp av studier i cellekulturer påvist de molekylære mekanismene som er årsak til denne sykdommen. Etter at vi i 2003 fant den genetiske årsaken til en annen sjelden tilstand, kulde-indusert svettesyndrom, har vi i samarbeid med HiB etablert sebrafisk som modellsystem for denne sykdommen. Ved å slå av genekspresjonen for CRLF-genet har vi vist at sebrafisk får noen av de samme misdannelsene som pasienter med mutasjoner i dette genet. Effekten kan oppheves ved å tilføre genet. Selv om vi dermed kan vise at genterapi teoretisk lar seg gjennomføre, kan det gå en tid før den generelle teknologien for slik behandling er anvendelig på mennesker.
2007
SNP-chiper er et viktig verktøy i jakten på nye sykdomsgener og vi har så langt benyttet denne teknologien til å undersøke 15 ulike arvelige lidelser. Vi har funnet kandidatområder i DNA (hvor sykdomsgenet må være) for 10 av disse og i tre tilfeller har vi også identifisert et nytt sykdomsgen i familien.Av menneskets 25000 gener er det bare ca 2000 som har en kjent assosiasjon til sykdom. Mange arvelige sykdommer kan ennå ikke knyttes til noe gen. En viktig oppgave er å finne det genetiske grunnlaget for slike ukjente arvelige sykdommer, og derigjennom stille en korrekt diagnose. Ved å identifisere nye sykdomsgener kan vi også få viktig kunnskap om genenes normalfunksjon og sykdomsmekanismer, noe som vil være essensielt for utviklingen av spesifikk behandling. En sentral metode i jakten på nye sykdomsgener er undersøkelser av hele menneskets arvestoff med genetiske markører. Slike genetiske koblings- og assosiasjonsstudier kan nå utføres mye mer effektivt enn før med opptil en million SNP-markører per prøve på en DNA-chip. Forskningsgruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin har nå med støtte av Helse-Vest etablert et effektivt chip-basert verktøy (SNP-Chip’er) for helgenomiske analyser som kan benyttes i jakten på nye sykdomsgener. Vi har de siste årene identifisert flere nye sykdomsassosierte gener med hittil ukjent eller mangelfullt kartlagt funksjon. Så langt har vi utført helgenomisk analyse med SNP-Chip’er for 15 ulike arvelige tilstander. Vi har funnet kandidatområder i DNA (hvor sykdomsgenet må være) for 10 av disse og i tre tilfeller har vi også identifisert et nytt sykdomsgen i familien. Vi er nå i ferd med å publisere første rapport om mutasjoner i en arvelig dødelig nyresykdom innen gruppen ciliopatier. Vi påviste også den genetiske årsaken til at en familie mistet 3 barn. Vi fant at dette var en kjent, men svært sjelden genfeil som ikke tidligere er sett i Norge. Oppdagelsen hadde stor betydning for familien. Bergens Tidende laget et oppslag over hele førstesiden og to sider inne i avisen 25.januar 2007. Å identifisere ett nytt sykdomsgen er ofte bare starten på ny interessant forskning. Vi har tidligere som første forskergruppe påvist den genetiske årsaken til en sjelden øyesykdom som rammer hornhinnen (corneadystrofi), og vi har nå ved hjelp av studier i cellekulturer påvist de molekylære mekanismene som er årsak til denne sykdommen. Etter at vi i 2003 fant den genetiske årsaken til en annen sjelden tilstand, kulde-indusert svettesyndrom, har vi i smarbeid med HiB etablert sebrafisk som modellsystem for denne sykdommen. Ved å slå av genekspresjonen for CRLF-genet har vi vist at sebrafisk får noen av de samme misdannelsene som pasienter med mutasjoner i dette genet. Effekten kan oppheves ved å tilføre genet. Selv om vi dermed kan vise at genterapi teoretisk lar seg gjennomføre, kan det gå en tid før den generelle teknologien for slik behandling er anvendelig på mennesker. I mellomtiden må vi nøye oss med å finne frem til rasjonell symptomatisk behandling , slik vi publiserte i 2006 (Hahn et al).
2006
Av menneskets 25000 gener er det bare ca 2000 som har en kjent assosiasjon til sykdom. Ved å identifisere nye sykdomsgener kan vi få viktig kunnskap om genenes normalfunksjon og om sykdomsmekanismer, noe som vil være essensielt for utviklingen av spesifikk behandling.En sentral metode i jakten på nye sykdomsgener er undersøkelser av hele menneskets arvestoff med genetiske markører. Slike genetiske koblings- og assosiasjonsstudier kan nå utføres mye mer effektivt enn før med opptil 1 000 000 SNP-markører per prøve på en DNA-chip. Forskningsgruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin har de siste årene identifisert flere nye sykdomsassosierte gener med hittil ukjent eller mangelfullt kartlagt funksjon, I 2006 fikk vi støtte fra Helse Vest til innkjøp av Affymetrix-plattform for analyse av DNA-chip’er. Vi har nå etablert denne teknologien og har gjennomført genomvid-screening for flere egne prosjekter. Utstyret og den teknologiske kompetansen vil være meget anvendelig for moderne translasjonsforskning innenfor mange medisinske forskningsmiljø. Så langt har vi gjennomført genomvid-screening med SNP-analyse for 3 nye prosjekter (limb-girdle muskeldystrofi, spinocerebellær ataksi og alvorlig neonatal lactacidose). Vi har funnet kandidatområder for de to første tilstandene og genet for den sistnevnte sykdom. Det er utprøvd effektiv terapi for en Canadisk pasient med kulde indusert svettesyndrom og utprøvende behandling av norske pasienter er planlagt. Videre studerer vi nå funksjonen til både decorin (assosiert med hornhinnedystrofi), CRLF1 og CLCF1 (assosiert med kulde indusert svettesyndrom) genene i cellekulturer og i dyremodeller.
Vitenskapelige artikler
Ribasés Marta, Bosch Rosa, Hervás Amaia, Ramos-Quiroga Josep Antoni, Sánchez-Mora Cristina, Bielsa Anna, Gastaminza Xavier, Guijarro-Domingo Sílvia, Nogueira Mariana, Gómez-Barros Núria, Kreiker Susanne, Gross-Lesch Silke, Jacob Christian P, Lesch Klaus-Peter, Reif Andreas, Johansson Stefan, Plessen Kerstin J, Knappskog Per M, Haavik Jan, Estivill Xavier, Casas Miguel, Bayés Mònica, Cormand Bru

Case-control study of six genes asymmetrically expressed in the two cerebral hemispheres: association of BAIAP2 with attention-deficit/hyperactivity disorder.

Biol Psychiatry 2009 Nov;66(10):926-34. Epub 2009 sep 5

PMID: 19733838

Christensen Anne E, Knappskog Per M, Midtbø Marit, Gjesdal Clara G, Mengel-From Jonas, Morling Niels, Rødahl Eyvind, Boman Helge

Brittle cornea syndrome associated with a missense mutation in the zinc-finger 469 gene.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2010 Jan;51(1):47-52. Epub 2009 aug 6

PMID: 19661234

Sánchez-Mora C, Ribasés M, Ramos-Quiroga J A, Casas M, Bosch R, Boreatti-Hümmer A, Heine M, Jacob C P, Lesch K-P, Fasmer O B, Knappskog P M, Kooij J J Sandra, Kan C, Buitelaar J K, Mick E, Asherson P, Faraone S V, Franke B, Johansson S, Haavik J, Reif A, Bayés M, Cormand B

Meta-analysis of brain-derived neurotrophic factor p.Val66Met in adult ADHD in four European populations.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010 Mar;153B(2):512-23.

PMID: 19603419

McKinney Jeffrey A, Turel Banu, Winge Ingeborg, Knappskog Per M, Haavik Jan

Functional properties of missense variants of human tryptophan hydroxylase 2.

Hum Mutat 2009 May;30(5):787-94.

PMID: 19319927

Fiskerstrand T, Knappskog P, Majewski J, Wanders R J, Boman H, Bindoff L A

A novel Refsum-like disorder that maps to chromosome 20.

Neurology 2009 Jan;72(1):20-7. Epub 2008 nov 12

PMID: 19005174

Magitta N F, Bøe Wolff A S, Johansson S, Skinningsrud B, Lie B A, Myhr K-M, Undlien D E, Joner G, Njølstad P R, Kvien T K, Førre Ø, Knappskog P M, Husebye E S

A coding polymorphism in NALP1 confers risk for autoimmune Addison's disease and type 1 diabetes.

Genes Immun 2009 Mar;10(2):120-4. Epub 2008 okt 23

PMID: 18946481

McKinney J, Johansson S, Halmøy A, Dramsdahl M, Winge I, Knappskog P M, Haavik J

A loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase 2 segregating with attention-deficit/hyperactivity disorder.

Mol Psychiatry 2008 Apr;13(4):365-7.

PMID: 18347598

Bredrup Cecilie, Knappskog Per M, Rødahl Eyvind, Boman Helge

Clinical manifestation of a novel PAX6 mutation Arg128Pro.

Arch Ophthalmol 2008 Mar;126(3):428-30.

PMID: 18332330

Bøe Wolff A S, Oftedal B, Johansson S, Bruland O, Løvås K, Meager A, Pedersen C, Husebye E S, Knappskog P M

AIRE variations in Addison's disease and autoimmune polyendocrine syndromes (APS): partial gene deletions contribute to APS I.

Genes Immun 2008 Mar;9(2):130-6. Epub 2008 jan 17

PMID: 18200029

Johansson S, Halleland H, Halmøy A, Jacobsen K K, Landaas E T, Dramsdahl M, Fasmer O B, Bergsholm P, Lundervold A J, Gillberg C, Hugdahl K, Knappskog P M, Haavik J

Genetic analyses of dopamine related genes in adult ADHD patients suggest an association with the DRD5-microsatellite repeat, but not with DRD4 or SLC6A3 VNTRs.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008 Dec;147B(8):1470-5.

PMID: 18081165

Rousseau F, Gauchat JF, McLeod JG, Chevalier S, Guillet C, Guilhot F, Cognet I, Froger J, Hahn AF, Knappskog PM, Gascan H, Boman H

Inactivation of cardiotrophin-like cytokine, a second ligand for ciliary neurotrophic factor receptor, leads to cold-induced sweating syndrome in a patient.

Proc Natl Acad Sci U S A 2006 Jun;103(26):10068-73. Epub 2006 jun 16

PMID: 16782820

Rødahl E, Van Ginderdeuren R, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H

A second decorin frame shift mutation in a family with congenital stromal corneal dystrophy.

Am J Ophthalmol 2006 Sep;142(3):520-1.

PMID: 16935612

Hahn AF, Jones DL, Knappskog PM, Boman H, McLeod JG

Cold-induced sweating syndrome: a report of two cases and demonstration of genetic heterogeneity.

J Neurol Sci 2006 Dec;250(1-2):62-70. Epub 2006 sep 6

PMID: 16952376

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler