eRapport

Translational Psychiatry: The BDNF hypothesis of synaptic plasticity and depression

Prosjekt
Prosjektnummer
911353
Ansvarlig person
Clive Bramham
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Mental Health
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2009
Hva er det som går galt ved depresjon? Tiltross for den store samfunnsmessige betydningen, vet man lite om hvordan hjernen svikter ved en depresjon. Prosjektet tar sikte på å avdekke grunnleggende mekanismer for depresjon, hvilket kan være av betydning for utviklingen av nye medisiner og skreddersydd, individbasert behandling.Til tross for mye forskning er mekanismer bak depresjon fortsatt et stort mysterium. Medisiner som lykkepillen har god effekt på mange pasienter, men virkningsmåte er ikke godt kartlagt. Vi vet fremdeles ikke hvorfor det tar så lang tid (flere uker) før effekten av lykkepillen inntrer, sier leder for prosjektet, Professor Clive Bramham. Dette er et svært problem pga økt risiko for selvmord i denne perioden. Hypotesen er at depresjon skyldes nedsatt funksjon av et protein som dannes av nerveceller, såkalt BDNF ”brain-derived neurotrophic factor”. BDNF er viktig fordi det kan forsterke signaloverføringen mellom nerveceller. Denne mekanismen brukes særlig når informasjon skal lagres i hjernen, som ved hukommelse. Aktivering av disse hukommelses mekanismer tar tid, noe som muligens kan forklare den sene virkningen av lykkepillen. For å belyse grunnleggende mekanismer på celleniva, benytter vi dyremodeller for depresjon og behandling med antidepressiva hos rotte. Vi har vist at behandling med lykkepillen fører til aktivering av noe av de samme gener som aktiveres av BDNF Alme et al., 2007), og at disse gener blir aktivert ved læring i hjernen (Soule et al., 2008) og ved stimulering av ryggmargen (Haugan et al., 2008). I samarbeid ved Prof. Vidar Steen har vi nå funnet på mennesker en genetisk variasjon (i genet DCKL1) som er sterk koblet til svekket hukommelse og kognisjon (Le Hellard et al., 2009). Doktorgradarbeidet til Debabrata Panja har videre avdekket en styringsmekanisme for nervecelle hukommelse som finnes ved synapsen og som skrues av og på av BDNF (Panja et al., 2009). Grethe Dagestad, som avlegger dr. grad våren 2010, viser at stress på rotter påvirker samme styringsmekanisme, og disse justeres av kronisk behandling med antidepressiva og kortvarig søvndeprivasjon.
2008
Hva er det som går galt ved depresjon? Tiltross for den store samfunnsmessige betydningen, vet man lite om hvordan hjernen svikter ved en depresjon. Prosjektet tar sikte på å avdekke grunnleggende mekanismer for depresjon, hvilket kan være av betydning for utviklingen av nye medisiner og skreddersydd, individbasert behandling.Til tross for mye forskning er mekanismer bak depresjon fortsatt et stort mysterium. Medisiner som lykkepillen har god effekt på mange pasienter, men virkningsmåte er ikke godt kartlagt. Vi vet fremdeles ikke hvorfor det tar så lang tid (flere uker) før effekten av lykkepillen inntrer, sier leder for prosjektet, Professor Clive Bramham. Dette er et svært problem pga økt risiko for selvmord i denne perioden. Hypotesen er at depresjon skyldes nedsatt funksjon av et protein som dannes av nerveceller, såkalt BDNF ”brain-derived neurotrophic factor”. BDNF er viktig fordi det kan forsterke signaloverføringen mellom nerveceller. Denne mekanismen brukes særlig når informasjon skal lagres i hjernen, som ved hukommelse. Aktivering av disse hukommelses mekanismer tar tid, noe som muligens kan forklare den sene virkningen av lykkepillen. For å belyse grunnleggende mekanismer på celleniva, benytter vi dyremodeller for depresjon og behandling med antidepressiva hos rotte. Vi har vist at behandling med lykkepillen fører til aktivering av noe av de samme gener som aktiveres av BDNF ved cellulær hukommelse (Alme et al., 2007). Videre er det vist at disse gener blir aktivert ved læring i hjernen (Soule et al., 2008) og ved stimulering av ryggmargen (Haugan et al., 2008). Forsøk som nå pågår indikere at genaktivering og avlesning er svekket i dyremodeller for depresjon Et hovedmål til dyreforsøkene er å finne fram til gener som er viktig klinisk, gener som bestemmer om en person er utsatt for depresjoner. I samarbeid med professor Vidar Steen, Haukeland Universitetssykehus, undersøker vi om genetiske variasjoner i disse gener har sammenheng med psykiatriske lidelser.
2007
Hva er det som går galt ved depresjon? Tiltross for den store samfunnsmessige betydningen, vet man lite om hvordan hjernen svikter ved en depresjon. - Prosjektet tar sikte på å avdekke grunnleggende mekanismer for depresjon, hvilket kan være av betydning for utviklingen av nye medisiner og skreddersydd, individbasert behandling.Til tross for mye forskning er mekanismer bak depresjon fortsatt et stort mysterium. Medisiner som lykkepillen har god effekt på mange pasienter, men virkningsmåte er ikke godt kartlagt. Vi vet fremdeles ikke hvorfor det tar så lang tid (flere uker) før effekten av lykkepillen inntrer, sier leder for prosjektet, Professor Clive Bramham. Dette er et svært problem pga økt risiko for selvmord i denne perioden. Hypotesen er at depresjon skyldes nedsatt funksjon av et protein som dannes av nerveceller, såkalt BDNF ”brain-derived neurotrophic factor”. BDNF er viktig fordi det kan forsterke signaloverføringen mellom nerveceller. Denne mekanismen brukes særlig når informasjon skal lagres i hjernen, som ved hukommelse. Aktivering av disse hukommelses mekanismer tar tid, noe som muligens kan forklare den sene virkningen av lykkepillen. For å belyse grunnleggende mekanismer på celleniva, benytter vi dyremodeller for depresjon og behandling med antidepressiva hos rotte. I 2007 har vi blant annet vist at behandling med lykkepillen fører til aktivering av noe av de samme gener som aktiveres av BDNF ved cellulær hukommelse (Alme et al., 2007). Spørsmålet nå er om disse gener påvirkes i motsatt rettning ved depresjon, og om antidepressiva kan hindre denne utviklingen. Et hovedmål til dyreforsøkene er å finne fram til gener som er viktig klinisk, gener som bestemmer om en person er utsatt for depresjoner. I samarbeid med professor Vidar Steen, Haukeland Universitetssykehus, vil vi undersøke om genetiske variasjoner i disse gener har sammenheng med depresjon og andre psykiatriske lidelser.
Vitenskapelige artikler
Le Hellard Stéphanie, Håvik Bjarte, Espeseth Thomas, Breilid Harald, Løvlie Roger, Luciano Michelle, Gow Alan J, Harris Sarah E, Starr John M, Wibrand Karin, Lundervold Astri J, Porteous David J, Bramham Clive R, Deary Ian J, Reinvang Ivar, Steen Vidar M

Variants in doublecortin- and calmodulin kinase like 1, a gene up-regulated by BDNF, are associated with memory and general cognitive abilities.

PLoS One 2009;4(10):e7534. Epub 2009 okt 21

PMID: 19844571

Panja Debabrata, Dagyte Girstaute, Bidinosti Michael, Wibrand Karin, Kristiansen Ase-Marit, Sonenberg Nahum, Bramham Clive R

Novel translational control in Arc-dependent long term potentiation consolidation in vivo.

J Biol Chem 2009 Nov;284(46):31498-511. Epub 2009 sep 15

PMID: 19755425

Jedlicka Peter, Schwarzacher Stephan W, Winkels Raphael, Kienzler Friederike, Frotscher Michael, Bramham Clive R, Schultz Christian, Bas Orth Carlos, Deller Thomas

Impairment of in vivo theta-burst long-term potentiation and network excitability in the dentate gyrus of synaptopodin-deficient mice lacking the spine apparatus and the cisternal organelle.

Hippocampus 2009 Feb;19(2):130-40.

PMID: 18767067

Kuipers Sjoukje D, Tiron Adrian, Soule Jonathan, Messaoudi Elhoucine, Trentani Andrea, Bramham Clive R

Selective survival and maturation of adult-born dentate granule cells expressing the immediate early gene Arc/Arg3.1.

PLoS One 2009;4(3):e4885. Epub 2009 mar 17

PMID: 19290048

Bramham Clive R

Local protein synthesis, actin dynamics, and LTP consolidation.

Curr Opin Neurobiol 2008 Oct;18(5):524-31. Epub 2008 okt 14

PMID: 18834940

Bramham Clive R, Worley Paul F, Moore Melissa J, Guzowski John F

The immediate early gene arc/arg3.1: regulation, mechanisms, and function.

J Neurosci 2008 Nov;28(46):11760-7.

PMID: 19005037

Haugan F, Wibrand K, Fiskå A, Bramham C R, Tjølsen A

Stability of long term facilitation and expression of zif268 and Arc in the spinal cord dorsal horn is modulated by conditioning stimulation within the physiological frequency range of primary afferent fibers.

Neuroscience 2008 Jul;154(4):1568-75. Epub 2008 mai 21

PMID: 18555615

Bramham CR

Control of synaptic consolidation in the dentate gyrus: mechanisms, functions, and therapeutic implications.

Prog Brain Res 2007;163():453-71.

PMID: 17765733

Bramham CR, Wells DG

Dendritic mRNA: transport, translation and function.

Nat Rev Neurosci 2007 Oct;8(10):776-89.

PMID: 17848965

Messaoudi E, Kanhema T, Soulé J, Tiron A, Dagyte G, da Silva B, Bramham CR

Sustained Arc/Arg3.1 synthesis controls long-term potentiation consolidation through regulation of local actin polymerization in the dentate gyrus in vivo.

J Neurosci 2007 Sep;27(39):10445-55.

PMID: 17898216

Håvik B, Røkke H, Dagyte G, Stavrum AK, Bramham CR, Steen VM

Synaptic activity-induced global gene expression patterns in the dentate gyrus of adult behaving rats: induction of immunity-linked genes.

Neuroscience 2007 Sep;148(4):925-36. Epub 2007 jul 21

PMID: 17764852

Bramham CR, Alme MN, Bittins M, Kuipers SD, Nair RR, Pai B, Panja D, Schubert M, Soule J, Tiron A, Wibrand K

The Arc of synaptic memory

Exp Brain Res, 2009 PMID. 19690847DOI:10.1007/s00221-009-1959-2.

Soule J, Penke-Verdier Z, Alme M, Kanhema T, Laroche S, Bramham CR

Object-place recognition learning triggers rapid induction of plasticity-related immediate early genes and synaptic proteins in

Neural Plasticity, epub. Q4 2008

Alme MN, Wibrand K, Dagestad G, Bramham CR

Chronic fluoxetine treatment induces brain region-specific upregulation of genes associated with BDNF-induced long-term potentia

Neural Plast 2007: 26496. PMID: 18301726 (Denne kom ikke i pubmed før 2008)

Alme, M., Wibrand, K. Dagestad, G., and Bramham, C.R.

Chronic fluoxetine induces brain-region specific upregulation of genes associated with BDNF-induced long-term potentiation.

Neural Plasticity, vol. 2007, Article ID 26496, 9 pages. Doi:10.1155/2007/26496

Doktorgrader
Debabrata Panja

Translational regulation of long-term potentiation in the dentate gyrus

Disputert:
desember 2009
Hovedveileder:
Clive Bramham
Jonathan Soule

Mechanisms of synaptic plasticity in the rat dentate gyrus in vivo

Disputert:
juni 2008
Hovedveileder:
Clive Bramham
Adrian Tiron

The role of the immediate early gene Arc/Arg3.1 in long-term potentiation and neurogenesis

Disputert:
juni 2008
Hovedveileder:
Clive Bramham
Tambudzai Kanhema

LTP mechanisms in the dentate gyrus in vivo: BDNF signaling, translation control, and gene function

Disputert:
april 2007
Hovedveileder:
Clive Bramham

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler