Lipogenic effects of psychotrophic drugs: Mechanisms of clinical relevance

LIPOGENIC EFFECTS OF PSYCHOTROPHIC DRUGSAntipsykotiske medikamenter kan gi alvorlig fedme og relaterte metabolske forstyrrelser. I dette prosjektet søker vi å kartlegge underliggende molekylære mekanismer. Økt forståelse av virkningsmekanismene vil kunne bidra til å identifisere genetiske markører som kan forutsi medikamentrespons, samt å utvikle nye medikamenter med færre bivirkninger.Antipsykotiske medikamenter står sentralt i behandlingen av schizofreni og andre psykotiske lidelser. Imidlertid kan mange av de mest brukte medikamentene gi alvorlige metabolske forstyrrelser som fedme, høye fettnivåer i blodet og diabetes type 2. Økt appetitt og matinntak er de antatt viktigste underliggende årsakene, delvis forklart ved at medikamentene binder seg til histaminerge H1- og serotonerge 5HT2C-reseptorer i hjernen. Nyere studier viser imidlertid at noen av de metabolske forstyrrelsene, som for eksempel høyt fettnivå i blodet, kan forekomme uavhengig av vektøkning. Ved hjelp av microchip-baserte gen-aktivitetsstudier i dyrkete hjerne- og leverceller har vi funnet ut at en rekke av disse medikamentene helt unaturlig "skrur på" mange gener i kolesterol- og fettsyreproduksjonen. Denne feilstimuleringen, som styres av bestemte proteiner (SREBP-transkripsjonsfaktorer), fører til økt nivå av kolesterol og fettstoffer i cellene. Vi har også bekreftet at dette er tilfelle hos pasienter som bruker det antipsykotiske legemiddelet olanzapin, ettersom de får økt aktivitet av fettsyntese-gener i blodcellene sine. Ved hjelp av rottestudier har vi undersøkt effekten på fettstoffskiftet i mer detalj. Vi har funnet at antipsykotiske medikamenter påvirker fettstoffskiftet i blod og fettstoffgener i lever og fettvev, både etter akutt og kronisk behandling ((Ferno, Vik-Mo et al. 2009) og upubliserte resultater). Vi har også funnet at effekten er uavhengig av fedme, ettersom aktiveringen av fettstoffskiftet med tilhørende økte fettnivåer i blodet forekommer også i dyr med begrenset fôr og dermed begrenset vektoppgang. I et samarbeid med Rolf K. Berge og Lipidgruppen ved Universitetet i Bergen, undersøker vi kombinasjonseffekten av antipsykotiske medikamenter og lipidsenkende bioaktive stoffer. Resultatene fra denne studien vil publiseres i løpet av 2010. Vi har videre undersøkt om variasjon i gener som inngår i SREBP-komplekset kan forutsi risiko for metabolske bivirkninger. I samarbeid med en tysk forskningsgruppe har vi påvist at pasienter med schizofreni som har bestemte medfødte varianter av INSIG-2 genet i SREBP-systemet risikerer langt høyere vektøkning når de behandles med antipsykotika (Le Hellard, Theisen et al. 2009). Vi har tilsvarende funnet at vektøkningen i disse pasientene var korrelert med varianter i genet som koder for hormonet adiponectin, som er involvert i fedme og insulinkontroll (Jassim G, Fernø J et al, Innsendt til Psychopharmacogenetics and genomics). Nyere forskning har vist at fettstoffskiftet i bestemte områder i hjernen, nærmere bestemt i hypothalamus, er viktig for kontroll av appetitt og matinntak. I et internasjonalt samarbeid med Toni Vidal-Puig (Cambridge University, UK) og Miguel Lòpez (Universidad Santiago de Compostela, Spania) har Johan Fernø under et års utenlandsopphold (2008/2009) studert effekten av antipsykotiske medikamenter på hjernespesifikk fettmetabolisme og relaterte appetittkontrollerende mekanismer. Resultatene av disse studiene vil bli publisert i løpet av 2010.

Antipsykotika stimulerer til økt fettproduksjonI dette prosjektet viser vi at medisiner mot depresjon og psykoser aktiverer gener som påvirker fettproduksjonen i kroppens celler, og at varianter av disse genene ser ut å kunne forutsi i hvilken grad pasienter får bivirkninger, som fedme og andre metabolske forstyrrelser.Antipsykotiske medikamenter har blitt brukt til behandling av schizofrene pasienter de siste 50 år. Det er kjent at terapeutisk effekt delvis kan tilskrives medikamentenes evne til å binde seg til dopaminreseptorer i hjernen, men det hersker fremdeles usikkerhet om deres eksakte virkningsmekanismer og hvordan de forbedrer schizofrene pasienter. Dessverre forårsaker disse medikamentene ofte metabolske forstyrrelser som fedme, hyperlipidemi og diabetes. I likhet med utfallet av den terapeutiske effekten er graden av bivirkninger individuell og vanskelig å forutsi. Man vet at genetisk variasjon spiller inn for begge disse effektene, men man har enda ikke helt kartlagt hvilke gener som er involvert i medikamentrespons, og i dag må man prøve og feile for å finne den beste behandlingen til hver pasient. Økt forståelse om hvilke biologiske prosesser som er involvert i medikamentrespons og om hvilke gen-varianter som er knyttet til god terapeutisk effekt eller bivirkninger for ett gitt medikament vil bedre kunne forutsi utfallet av en behandling, og man vil i mye større grad kunne "skreddersy" behandlingen for hver pasient ved å undersøke de relevante gen-variantene fra en enkelt blodprøve. I Dr. Einar Martens Forskningsgruppe for Biologisk Psykiatri har vi brukt moderne molekylærbiologiske metoder for å finne nye gener som er påvirket av antipsykotiske medikamenter. Vi behandlet humane celler fra ulike vev med antipsykotiske medikamenter og ved hjelp av mikromatriseteknologi målte vi deretter genaktiviteten til flere tusen gener. Vi fant at antipsykotiske medikamenter økte aktiviteten av en rekke gener som koder for enzymer involvert i kolesterol- og fettsyresyntese. Det er kjent at aktiviteten av disse genene er styrt av transkripsjonsfaktorer kalt "sterol regulatory element (SRE) binding proteins (SREBP1 og SREBP2)", som er proteiner som aktiveres vha proteolytisk kløyving, i samspill med to andre proteiner, "SREBP-cleavage-activating-protein (SCAP)" og "Insulin-induced genes (INSIG1 og INSIG2)". Antipsykotiske medikamenter iverksatte SREBP-kløyving som førte til økt enzymaktivitet og påfølgende opphopning av lipider (fettstoffer) i cellene. Interessant nok viste det seg at medikamenter som i stor grad gir metabolske forstyrrelser, som klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa), aktiverte kolesterol- og fettsyresyntesen mest, i forhold til terapeutisk relevante konsentrasjoner. Vi har nå studert effekten av antipsykotiske medikamenter i levende organismer og funnet at kolesterol- og fettsyresyntese gener blir slått på, både i lever fra klozapin-eksponerte rotter og i blod (lymfocytter) fra olanzapin-behandlede pasienter. Videre har vi nylig publisert at klozapinbehandlede pasienter med èn variant av INSIG2-genet får større vektøkning enn pasienter med en annen variant. Vi har dermed gått ett skritt i riktig retning for å kunne tilby en mer individuelt tilpasset medisinering, ved å på forhånd kunne plukke ut pasienter med økt sannsynlighet for å bli overvektige av medikamentbehandlingen. Vårt prosjekt er et godt eksempel på translasjonsforskning, der resultater fra in vitro laboratoriestudier kan overføres direkte på in vivo kliniske problemstillinger.