Prospective study of endometrial cancer treatment in relation to molecular markers in curettage specimens

Artikkel I: Stathminekspresjon i tumor korrelerte med aggresiv sykdom, dårlig overlevelse og PI3Kinase signalveisaktivering. AKT og phospho-AKT viste ingen signifikante korrelasjoner med kliniskpatologiske faktorer eller PI3Kinasesignalveisnivå.

Artikkel II: Stathmin i utskap var en uavhenig prediktor for lymfeknutespredning og dårlig overlevelse, også fra hysterectomipreparat var Stathmin en uavhengig prediktor for dårlig prognose.

Artikkel III: Serummarkøren GDF-15 var en uavhengig prediktor av lymfeknutemetastaser og dårlig overlevelse.

Artikkel IV: Østrogen- og progesteronreseptortap i utskrap var en uavhengog prediktor av lymfeknutemetastaser og dårlig overlevelse mens TP53 korrelerte med tradisjonelle kliniskpatologiske faktorer men var ingen uavhengig markør av hverken lymfeknutemetastaser eller overlevelse.

Artikkel V: Antall pasienter med endometriecancer i en Hordalandscohort behandlet siste 30-år har vært stadig økende, det er utført stadig mer radikal kirurgi inkludert lymfeknutesampling, færre pasienter har fått strålebehandling mens overlevelsen har blitt stadig bedre.asdf

asdf

asd

fasdf

asd

fsadf

fasd

Det er i samarbeid med BTO søkt patent mhp Stathmin som markør for prognostikk ved endometriecancer

Vi vil ihht MoMaTEC studiens resultater endre avdelingens behandlingssttrategi mhp å implementere preoperativ endometriebiopsi/utskrap skal undersøkes mhp hormonreceptorstatus for bedre risikokstratifisering mhp om pasienten trenger lymfeknutesampling som ledd i den kirurgiske behandling eller om dette tryggere kan unngåes.

Kreft i livmorslimhinnen er en av de vanligste underlivskreftformer hos kvinner og øker stadig. Den blir ofte diagnostisert i tidlig stadium fordi unormale blødninger, spesielt blødning etter overgangsalder, får kvinnen til å søke lege og da taes det prøve fra livmorhulen (utskrap) som vil kunne bekrefte om det foreligger kreft. Er kreften kun påvist i selve livmoren blir den fjernet ved operasjon hvor man samtidig fjerner eggstokker og tar prøver fra lymfekjertlene i bekkenet for å lete etter spredning.

Ved tidlige stadier av kreftsykdommen blir 80-90% kurert med operasjon. Har kreften spredd seg utenfor livmoren, f.eks. til lymfekjertlene, er det uttrykk for mer aggressiv sykdom med dårligere prognose, dvs større risiko for tilbakefall. Da vil en ofte gi tilleggsbehandling med stråleterapi eller cellegift. Slik tilleggsbehandling gis også til høyrisikopasienter basert på histologisk type og grad selv om de har en svulst kun i livmoren.

Vi ønsker å undersøke om faktorer i svulstvevet funnet i vevsprøven før selve operasjonen kan identifisere de svulstene som er spesielt aggressive. Slike biomarkører er bl.a. hormonreseptorer (signalmottakere for kvinnelige kjønnshormon), ulike proteiner høyt uttrykt i kreftceller, såkalte onkoproteiner, samt proteiner som vanligvis bremser celledeling og som kreftceller oftest har lite av, såkalte krefthemmingsproteiner. Det er tidligere vist at onkoproteinet Stathmin, er knyttet til aggressiv kreft i livmorslimhinnen og kan være markør for effekt av cellegift (Taxaner) samt ny, målrettet kreftbehandling (PI3Kinase-hemmere).

Ved å samle og undersøke vevsprøver fra utskrapet hos kvinner med livmorslimhinnekreft, registrere funn ved operasjon, bl.a. lymfeknutespredning som forekommer hos ca 10 %, og så følge hvordan tilstanden utvikler seg hos den enkelte pasient, kan vi beregne om de ulike biomarkørene kan forutsi et godartet eller mer aggressivt forløp. Hvis man finner tydelige forskjeller kan det gi grunnlag for mer spesifikk behandling for den enkelte pasient for eksempel om man ved lav risiko for lymfeknutespredning trygt kan la pasienten opereres ved mindre spesialiserte enheter uten samme mulighet for lymfeknutefjernelse som ved et regionssykehus. Videre ser vi om andre biomarkører tilgjengelig for helt spesifikk behandling viser overuttrykk som f.eks. antiøstrogen ved østrogenreseptorpositivitet. Eventuelt kan pasienter med svulster i tidlig stadium som vanligvis ikke ville fått tilleggsbehandling, men som har svært aggressive biomarkører, likevel ha nytte av cellegift eller strålebehandling.

På bakgrunn av dette har vi derfor startet denne prospektive internasjonale multisenterstudien der vi studerer biomarkører i utskrap i relasjon til forekomst av lymfeknutespredning, andre tumorbiologiske forhold og sykdomsforløp. 10 ulike sentra deltar, og materiale fra 1400 pasienter er nå inkludert og tilrettelagt for markør analyser. Så langt har vi undersøkt uttrykket av østrogen- og progesteronreseptorer, svulsthemmeren p53 og kreftproteinet Stathmin. Vi har funnet at kombinert tap av østrogen- og progesteronreseptorer ga tydelig høyere forekomst av lymfeknutespredning: 27 % mot 10 %, og betydelig redusert 5 års kreftoverlevelse: 55 % mot 89 %.

Vi har også vist at flere kvinner med overuttrykk av Stathmin i svulstvev hadde lymfeknutespredning: 17 % mot 11 % ved lav Stathmin, og at tydelig færre levde 5 år etter kreftbehandling; 75 % mot 87 %. Vi er nå i gang med å analysere om høyt uttrykk av Stathmin gir mindre effekt av cellegiften Taxol hos disse pasientene.

Vi har også fulgt opp samtlige kvinner fra Hordaland behandlet for livmorslimhinnekreft ved Haukeland Universitetssykehus siste 30-år. Det har vært en tydelig økt forekomst av denne kreftformen; fra 286 pasienter 1981-90, 307 i 1991-2000 og til 484 ila. 2001-2010. 5-års overlevelse har økt fra 76 % til 87 %. Andelen av pasienter som blir behandlet utelukkende med operasjon har økt fra 22 % til 79 % mens tilleggsbehandling i form av strålebehandling er redusert fra 75 % til 12 %.

Kreft i livmorslimhinnen er en av de vanligste underlivskreftformer hos kvinner og øker stadig. Den blir ofte diagnostisert i tidlig stadium fordi unormale blødninger, spesielt etter overgangsalder, får kvinnen til å søke lege og få tatt prøve (utskrapning) fra livmorhulen. Slik vevsprøve vil kunne påvise kreft. Behandling består så i operasjon hvor livmor og eggstokker fjernes samt lymfekjertlene i bekkenet undersøkes for å lete etter spredning.

Ved tidlige stadier blir 80-90% kurert med en slik operasjon. Har kreften spredd seg utenfor livmoren, f.eks. til lymfekjertlene, er det uttrykk for mer aggressiv sykdom med dårligere prognose, dvs. større risiko for tilbakefall. Da gies ofte tilleggsbehandling med stråleterapi eller cellegift.

Man vet ikke årsaken til livmorslimhinnekreft men kjenner noen risikofaktorer som høy alder, manglende barnefødsler og overvekt. Vi ønsker å undersøke om det er faktorer i svulstvevet funnet ved utskrapningen før operasjonen som kan identifisere de spesielt aggressive svulstene. Slike biomarkører er bl.a. hormonreseptorer (signalmottakere for kvinnelige kjønnshormon), ulike proteiner i cellen som er høyt uttrykt når cellene vokser og deler seg raskt (typisk for kreftceller) derav betegnelsen kreftproteiner (onkoproteiner), samt proteiner som vanligvis bremser celledeling og som kreftceller gjerne har lite av, såkalte krefthemmingsproteiner. Det er vist at onkoproteinet Stathmin er knyttet til aggressiv kreft i livmorslimhinnen og kan være markør for effekt av cellegift (Taxaner) samt ny, målrettet kreftbehandling (PI3Kinase-hemmere).

Ved å samle og undersøke vevsprøver fra utskrapet hos kvinner med livmorslimhinnekreft, registrere funn ved operasjon, bl.a. lymfeknutespredning som forekommer hos ca 10 %, og så følge hvordan tilstanden utvikler seg hos den enkelte pasient, kan vi beregne om de ulike biomarkørene kan forutsi et godartet eller mer aggressivt forløp. Hvis man finner tydelige forskjeller kan det gi grunnlag for mer spesifikk behandling for den enkelte kvinne. Vi ser spesielt om markører kan egne seg ved forundersøkelse av utskrapet for å avgjøre om noen av pasientene trygt kan opereres ved mindre spesialiserte enheter uten samme mulighet for lymfeknutefjernelse som ved et regionssykehus. Videre ser vi på om overuttrykk av andre biomarkører er tilgjengelig for helt spesifikk behandling som f.eks. antiøstrogen ved østrogenreseptorpositivitet. Eventuelt kan pasienter med svulster som er i tidlig stadium, og derfor vanligvis ikke ville fått tilleggsbehandling, men som har svært aggressive biomarkører, likevel ha nytte av cellegift eller strålebehandling.

Vi har derfor startet denne prospektive, internasjonale multisenterstudien der vi studerer biomarkører i utskrap i relasjon til forekomst av lymfeknutespredning, andre tumorbiologiske forhold og sykdomsforløp. 10 ulike sentra deltar, 1200 pasienter er inkludert og vevsprøver tilrettelagt for markøranalyser.

Så langt har vi undersøkt uttrykket av østrogen- og progesteronreseptorer, krefthemmeren p53 og onkoproteinet Stathmin. Vi har funnet at kombinert tap av østrogen- og progesteronreseptorer ga tydelig høyere forekomst av lymfeknutespredning: 27 % mot 10 %, og betydelig redusert 5 års kreftoverlevelse: 55 % mot 89 %.

Vi har også vist at flere kvinner med overuttrykk av Stathmin i svulstvev hadde lymfeknutespredning: 17 % mot 11 % ved lav Stathmin, og at tydelig færre levde 5 år etter kreftbehandling; 75 % mot 87 %. Vi er nå i gang med å analysere om høyt uttrykk av Stathmin gir mindre effekt av cellegiften Taxol hos disse pasientene.

Professor Helga Salvesens forskergruppe med overbyggingsprosjektet ”Studies of pathogenesis, prognostic factors and treatment in gynecologic cancer” har tidligere studert en rekke tumormarkører i et retrospektivt populasjonsbasert pasientmateriale. Vi validerer nå kliniske nytten av slike markører i en prospektiv multisenterstudie med tanke på klinisk anvendelse.

Prosjektet inngår i et langvarig forskningssamarbeid mellom Kvinneklinikken og Avdeling for Patologi, som har resultert i en rekke publikasjoner og flere doktergrader. Prosjektet inngår i et lokalt, regionalt, nasjonalt og internasjonalt (Harvard) forskningsnettverk der flere institusjoner og avdelinger i Helse Vest er aktive i tillegg til ulike institutter ved medisinsk fakultet, Universitetet i Bergen. Prosjektet inngår i Personverngodkjenning 15501.

Prosjektets hovedmål: Kartlegging av molekylære mekanismer involvert i endometriecarcinogenesen i forhold til klinisk fenotype, lymfeknutespredning og sykdomsforløp. Delmål: 1. Validere nytten av prognostiske tumormarkører i en prospektiv multisenterstudie i preoperativt utskrap fra endometriecancerpasienter med tanke på bedre, målrettet og individuelt tilpasset behandling.

Delmål 2: Studere tumor-stroma interaksjon og angiogenetiske faktorer i primærsvulstene i relasjon til lymfeknutespredning.

Delmål 3. Kartlegging av molekylære endringer i primære endometriesvulster med relevans for utprøving av ny målrettet behandling basert på svulstenes molekylære profil.

Styrkeberegning ved initiering av studien tilsa at 500 pasienter var nødvendig. Pga lavere forekomst av lymfeknutemetastaser enn antatt har revidert styrkeberegning nødvendiggjort inkludering av 1000 pasienter, det er oppnådd pr. 31.12.09

Den prospektive pasientserien omfatter nå kliniske data fra 1000 pasienter og vevsprøver fra utskrap foreligger analyseklare for vel 700.

Vi har i år analysert tumormarkørene Stathmin, AKT og Phospho-AKT i 271 primærtumores fra en retrospektiv serie som Salvesens gruppe har gjort omfattende kliniskpatologisk kartlegging av tidligere, samt i utskrap fra de 76 første pasienter i den prospektive serien. Dette er sammenholdt med analyse fra ferskt frosset tumorvev av de samme 76 pasienten hvor man har estimert grad av aktivering av PIK3Kinase signalvei. Dette har vært fremlagt som presentasjon ved Bergen Cancer Research Congress mai-09 og som poster ved European Society Gynecologic Oncology kongress Beograd okt-09. Artikkelmanus er under arbeid og vil straks bli submittert.

De kliniske data fra den prospektive serien er analysert mhp lymfeknutestatus og overlevelse og er blitt presentert ved Norsk Gynekologisk Forenings årsmøte september -09 og som poster ved European Society Gynecologic Oncology kongress Beograd okt-09.

De 700 utskrap laget til i TMA er immunhistokjemisk farget mhp tumormarkøren p53, samt ER(Østrogenreseptor) og PR (Progesteronreseptor), resultatene analyseres nå. Februar 2010 startes farging mhp Stathmin og p16 i utskrap samt Stathmin i tumor.

PhD kandidaten (Jone Trovik) har i løpet av 2009 gjennomført Statistikkurs del 1 og 2 og skal da være ferdig med den formelle del av opplæringsdelen av PhD programmet.

Kreft i livmorslimhinnen er en av de vanligste underlivskreftformer hos kvinner og øker stadig. Den blir ofte diagnostisert i tidlig stadium fordi unormale blødninger, spesielt blødning etter overgangsalder, får kvinnen til å søke lege og da taes det prøve fra livmorhulen. En slik prøve; utskrapning, vil kunne bekrefte at det foreligger kreft. Er kreften kun påvist i selve livmoren blir den fjernet ved operasjon hvor man samtidig fjerner eggstokker og tar prøver fra lymfekjertlene i bekkenet for å lete etter spredning.

Ved tidlige stadier av kreftsykdommen blir 80-90% kurert med en slik operasjon.

Har kreften allerede spredd seg utenfor livmoren, f.eks. til lymfekjertlene, er det uttrykk for mer aggressiv sykdom med dårligere prognose, dvs det er større risiko for tilbakefall. Derfor velger man i denne situasjonen ofte å gi tilleggsbehandling med stråleterapi eller cellegift. Slik tilleggsbehandling gis også til en undergruppe av høyrisiko pasienter basert på histologisk type og grad selv om de har en svulst kun i livmoren.

Man vet ikke hva som er årsak til livmorslimhinnekreft men kjenner noen risikofaktorer som høy alder, manglende barnefødsler og overvekt. Vi ønsker å undersøke om det er faktorer i svulstvevet funnet ved utskrapningen før selve operasjon som kan identifisere de svulstene som er spesielt aggressive. Slike biomarkører er bl.a. hormonreseptorer (for kvinnelige kjønnshormon), ulike proteiner i cellen som er høyt uttrykt når cellene vokser og deler seg raskt (typisk for kreftceller) eller proteiner som vanligvis bremser celledeling og som kreftceller ofte har lite av.

Ved å samle og undersøke vevsprøver fra utskrapet hos kvinner med livmorslimhinnekreft, registrere funn ved operasjon, bl.a. lymfeknutespredning som forekommer hos ca 10 %, og så følge hvordan tilstanden utvikler seg hos den enkelte pasient, kan vi beregne om de ulike biomarkørene kan forutsi et godartet eller mer aggressivt forløp. Hvis man finner tydelige forskjeller kan det gi grunnlag for en mer spesifikk behandling for den enkelte pasient. Vi ser spesielt på om noen av markørene kan egne seg godt som en forundersøkelse av utskrapet for å avgjøre om noen av pasientene trygt kan opereres ved mindre spesialiserte enheter uten samme mulighet for lymfeknutefjernelse som ved et regionssykehus. Videre ser vi på om andre biomarkører viser overuttrykk av spesielle faktorer som er tilgjengelig for helt spesifikk behandling som f.eks. antiøstrogen ved østrogenresptorpositivet, Herceptin ved HER2 positive svulster, antiFGFR2 ved FGFR2positive svulster osv. Eventuelt kan pasienter med svulster som er i tidlig stadium, og derfor vanligvis ikke ville fått tilleggsbehandling, men som har svært aggressive biomarkører, likevel ha nytte av cellegift eller stråling .

På bakgrunn av dette har vi derfor startet denne prospektive internasjonale multisenterstudien der vi studerer biomarkører i utskrap i relasjon til forekomst av lymfeknutespredning, andre tumorbiologiske forhold og sykdomsforløp. 10 ulike sentra deltar, og materiale fra nesten 850 pasienter er nå inkludert og tilrettelagt for markøranalyser. Vi er i gang med å studere markører for aktivert PI3 Kinase signalveien og forandringer i hormonreseptorstatus i deler av materialet.