Clinical and molecular studies of mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG) associated disease.

Studier av POLG assosiert sykdomMitokondriesykdommer er en stadig voksende gruppe arvelige tilstander som er assosiert med alvorlig sykdom og invaliditet og affiserer en betydelig andel av befolkningen. Våre forskningsprosjekter sikter mot å belyse de biologiske mekanismene som ligger bak mitokondriesykdom og, basert på dette, designe potensielle behandlingsmetoder.Mitokondria er et nettverk av membranbundet strukturer som finnes i alle dyreceller. De er hovedkilden til biologisk energiproduksjon or er dermed vesentlig for liv og funksjon. Mitokondria inneholder sitt eget arvestoff (mtDNA), som er vesentlig for energiproduksjon i kroppen. Selv om mitokondria har sin egen DNA, er de fult avhengig av cellenes hoved-DNA kilde, cellekjernen og disse to arvestoffene må samarbeide tett for å oppnå optimal cellefunksjon i kroppen. Vår gruppe har høy klinisk og forskningskompetanse innen mitokondriesykdom. Mitt hovedfokus er sykdom forårsaket av mutasjoner i DNA-polymerase gamma (POLG), som er en molekyl som vedlikeholder mtDNA. POLG mutasjoner forårsaker diverse sykdommer hos mennesker inklusivt mitokondriell spinocerebellær ataksi og epilepsi syndrom (MSCAE), Alper’s sykdom og progressiv ekstern ophthalmoplegi (PEO). Vi har vist at to av de hyppigste POLG mutasjoner (p.A467T og p.W748S) har kombinert bærerfrekvens 1:50 i den norske befolkning og utgjør en av de hyppigste årsaker til arvelig ataksi (balanse/koordinasjonssvikt) og encephalopati (hjernelidelse med epilepsi, etc) i Norge. Min forskning består av: 1. Kliniske studier av pasienter med POLG-relatert sykdom og andre mitokondriesykdommer. Disse inkluderer klinisk oppfølging, epidemiologi, bruk av elektrofysiologiske og radiologiske metoder for å undersøke sykdomsmekanismer. 2. Molekylære studier av biologisk material fra pasienter, som hjelper oss belyse sykdomsmekanismer et mikroskopisk nivå. Altså hvordan fører POLG mutasjoner til menneskelig sykdom, hvorfor er noen organer som hjerne og lever, mer affisert enn andre, etc 3. Dyremodell. Vi har, i samarbeid med Norsk Transgen Senter, laget transgene mus som bærer en av de hyppigste POLG mutasjoner i befolkningen (p.A467T). Foreløpig jobber vi med avling og tilbakekryssing av musene med mål å generere dyr som vil utrykke sykdom. Disse vil da fungere som modell for å studere sykdomsmekanismen og forsøke behandling. Våre resultater hittil har vist bl.a. at MSCAE starter vanligvis i tenårene og er preget av bevegelseskoordinasjonsforstyrrelse, behandlingsresistent epilepsi, og lammelse av øyemusklene. Pasienter kan få leversvikt, spesielt når de får et bestemt epilepsi medikament. Forløpet er alltid gradvis tiltagende og mange får i tillegg akutte forverringsepisoder som kan vare i opp til flere måneder. Mange dør i løpet av slike episoder av epilepsi og/eller leversvikt. Bruk av epilepsimedisinen natrium-valproat kan forårsake alvorlig leversvikt og må aldri brukes når POLG-relatert sykdom kan foreligge. Våre molekylære og histologiske studier viser at POLG mutasjoner fører til skade av mtDNA, som er vesentlig for energiproduksjon i kroppen. Videre har vi ved bruk av avanserte radiologiske metoder vist at energisvikt i cellene av pasienter med POLG-relatert sykdom spiller sentral rolle i sykdomsutvikling og progresjon over tid. Samtidig med hovedfokuset i MSCAE har vi fullført studier av andre mitokondriesykdommer inklusivt mitokondriell encephalomyopati laktacidose og slag-lignende episoder (MELAS), hvor vi bl.a. studerte karakteristika av bileddiagnostikk. Vi driver innovativ og produktiv forskning innefor en ny og stadig voksende bransje av medisin: mitokondriemedisin. Vi er opptatt av både pasient behandling og forskning som kan gi oss en bedre forståelse av mitokondriesykdom og føre til utvikling av behandlingsmetoder.

Studier av POLG assosiert sykdomMitokondriesykdommer er en stadig voksende gruppe arvelige tilstander som er assosiert med alvorlig sykdom og invaliditet og affiserer en betydelig andel av befolkningen. Våre forskningsprosjekter sikter mot å belyse de biologiske mekanismene som ligger bak mitokondriesykdom og, basert på dette, designe potensielle behandlingsmetoder.Mitokondria er et nettverk av membranbundet strukturer som finnes i alle dyreceller. De er hovedkilden til biologisk energiproduksjon or er dermed vesentlig for liv og funksjon. Mitokondria inneholder sitt eget arvestoff (mtDNA), som koder for komponenter av cellens energiproduksjonsmaskineri. Selv om mitokondria har sin egen DNA, er de fult avhengig av cellenes hoved-DNA kilde, cellekjernen og disse to arvestoffene må samarbeide tett for å oppnå optimal cellefunksjon i kroppen. Dysfunksjon i mitokondria kan føre til alvorlig sykdom. Det finnes 2 hovedkategorier mitokondriesykdom, en som er forårsaket av mutasjoner (arvestoffsendringer) i selve mtDNA og en som skyldes mutasjon i kjernegener involvert i mitokondriefunksjon. MtDNA mutasjoner er enten nyoppståtte eller nedarvet fra moren og inkluderer sykdommer som f.e: Leber’s sykdom som gir synstap og MELAS syndrom som gir bl.a. muskel og hjernesykdom, hørselstap og sukkersyke. Kjernemitokondriesykdommer kan være arvet fra en eller begge foreldrene og har et mer variabel sykdomsbilde en mtDNA mutasjoner. Sykdomsspektrum varierer fra sendebuterende, mild muskelsykdom til alvorlig hjerne og leversykdom hos barn og tenåringer. Vår gruppe har høy klinisk og forskningskompetanse innen mitokondriesykdom. Mitt hovedfokus er kjernemitokondriesykdom og spesielt den som hetter ”Mitokondriell Spinocerebellær Ataksi og Epilepsi” (MSCAE). MSCAE skyldes mutasjoner i POLG1 gen og arves fra begge foreldrene, som er friske bærere av mutasjon. Vi og andre har vist at det er hovedsakelig to mutasjoner i POLG1 genet som kan gi MSCAE og vi har funnet at den kombinerte bærerfrekvens for disse to mutasjonene i Norge er 1:50. Dette gir en estimert MSCAE prevalens på 1:10.000. Vår forskning består av kliniske studier av en stor pasientgruppe med MSCAE, molekylære studier av biologisk material fra pasientene og genetisk arbeid rettet mot å lage en dyremodell for sykdommen. Våre resultater hittil har vist bl.a. at MSCAE starter vanligvis i tenårene og er preget av bevegelseskoordinasjonsforstyrrelse, behandlingsresistent epilepsi, og lammelse av øyemusklene. Pasienter kan få leversvikt, spesielt når de får et bestemt epilepsi medikament. Forløpet er alltid gradvis tiltagende og mange får i tillegg akutte forverringsepisoder som kan vare i opp til flere måneder. Mange dør i løpet av slike episoder av epilepsi og/eller leversvikt. For å studere sykdomsmekanismen, har vi brukt avansert ”røntgen” teknologi som tillater hjernefunksjonsstudier og t.o.m. måling av forskjellige substanser. Vi har i tillegg utført vevsundersøkelser og avanserte molekylære analyser av vevsprøver og obduksjonsmaterial. Funnene våre viser at energisvikt i cellene ser ut til å spille en ganske sentral rolle i MSCAE og tillater å foreslå en modell for hvordan sykdommen oppstår og utvikler seg. Samtidig med hovedfokuset i MSCAE har vi fullført andre prosjekter inklusivt påvisning av en ny mutasjon ved en type arvelig beinlammelse og en studie av hjerne magnet tomografi (”magnet røntgen”, MR) egenskaper ved MELAS (en annen type mitokondriesykdom). Vi driver innovativ og produktiv forskning innefor en relativt ny og stadig voksende bransje av nevrogenetikk: mitokondriemedisin. Vi er opptatt av både pasient behandling og forskning som kan gi oss en bedre forståelse av disse tilstandene og potensielt føre til mer effektive behandlingsmetoder i framtiden.