eRapport

Obesity and inflammation-related diseases. Mitochondrial function and adipokines as novel targets.

Prosjekt
Prosjektnummer
911396
Ansvarlig person
Rolf K. Berge
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Inflammatory and Immune System
Forskningsaktivitet
3. Prevention
Rapporter
2010 - sluttrapport
Mitokondrier som mål for forebygging av overvekt og inflammatoriske sykdommer Målsetningen for dette prosjektet var å øke kunnskapen om de mekanismer som ligger bak utviklingen av overvekt og betydningen av inflammatoriske prosesser for stoffskifteforstyrrelser og sykdommer knyttet til overvekt.Hovedvekten i prosjektet var lagt på å identifisere stoffskifteprosesser som kunne være nye mål for behandling og forebygging av disse sykdomstilstander. Et viktig fokus i prosjektet var således å undersøke betydningen av cellens mitokondrier for utviklingen av metabolske forstyrrelser. Disse fungerer dårlig hos mennesker som lider av fedme, diabetes og hjerte- og karsykdommer. En grunnleggende hypotese bak prosjektet var at ved å bedre funksjonen til mitokondriene kunne en motvirke utviklingen av ulike livsstilssykdommer. I denne sammenheng ville det være viktig å identifisere nye farmaka og nye bioaktive forbindelser som kan anvendes som komponenter i et helsefremmende kosthold. Prosjektet har gitt ny kunnskap om hvordan omega-3 fettsyrer fra fisk og spesielle modifiserte fettsyrer ville øke forbrenningen i mitokondriene og motvirke inflammasjonsprosesser i kroppen. En slik modifisert fettsyre, tetradecylthioeddiksyre (TTA), som ikke selv kan forbrennes i mitokondriene ,ble anvendt som en modellforbindelse.I tillegg til de velkjente fiskeoljene har en funnet at peptider fremstilt fra fiskemuskel og krill gir helseeffekt Bioaktive peptider fra lakseavskjær er blitt “ skreddersydd” ved hjelp av industrielle enzymer, og flere ulike fraksjoner med ulik peptid og aminosyresammensetning er blitt karakterisert ved avansert separasjonsteknologi og kjemisk analyse. Bioaktive fraksjoner er også blitt framstilt fra Antarktisk krill, og inkluderer bl.a. krillolje og unike fosfolipid forbindelser i kompleks med peptider. De ulike fraksjoner er blitt testet i muse og rottemodeller hver for seg og i kombinasjoner med fiskeoljer og den modifiserte fettsyren TTA. I tillegg til analyse av blodprøver anvendes billedanalyse , samt ultralyd for å studere inflammasjon i tarm. . Studiene indikerer at peptider og oljer har ulike metabolske effekter ved at peptider i større grad enn oljer påvirker fôropptak og gir redusert tilvekst. Fiskeolje og krillolje reduserer plasmalipider, men i ulik grad avhengig av oljens sammensetning. Studier av tarmfunksjonen og effekter på inflammasjon er pågående. I tillegg utføres det studier i ulike cellelinjer, og disse har vært fokusert på reguleringen av PPAR isoformer. Forsøk utført med muskelbiopsier fra diabetes pasienter viser en redusert mitokondriell funksjon hos disse pasienter som kan bedres ved hjelp av bioaktive fettsyrer Prosjektet har ført til nærmere samarbeid med næringslivet innenfor kosthold og forebyggende medisin. Dette gjelder innenfor en kombinsjon av fiskeoljer og fiskepeptider samt en del kombinsjoner av fiskepeptid/fiskeolje og den syntetiske fettsyren
2009
Overvekt og fedme utvikler seg raskt i Norge og i store deler av verden forøvrig. Målsetningen for dette prosjektet er å øke kunnskapen om de mekanismer som ligger bak utviklingen av overvekt og betydningen av inflammatoriske prosesser for stoffskifteforstyrrelser og sykdommer knyttet til overvekt.Hovedvekten i prosjektet er lagt på å identifisere stoffskifteprosesser og celleorganeller som kan være nye mål for behandling og forebygging av disse sykdomstilstander. Et viktig fokus i prosjektet er å undersøke betydningen av cellens mitokondrier for utviklingen av metabolske forstyrrelser. Mitokondriene står for forbrenningen av sukker, protein og fett i kroppens celler. Disse fungerer dårlig hos mennesker som lider av fedme, diabetes og hjerte- og karsykdommer. En grunnleggende hypotese bak prosjektet er at ved å bedre funksjonen til mitokondriene kan en motvirke utviklingen av ulike livsstilssykdommer. I denne sammenheng vil det være viktig å identifisere nye farmaka og nye bioaktive forbindelser som kan anvendes som komponenter i et helsefremmende kosthold. Prosjektet bygger på etablert kunnskap om hvordan omega-3 fettsyrer fra fisk og spesielle modifiserte fettsyrer vil øke forbrenningen i mitokondriene og motvirke inflammasjonsprosesser i kroppen. En slik modifisert fettsyre, tetradecylthioeddiksyre (TTA), som ikke selv kan forbrennes i mitokondriene anvendes som en modellforbindelse. Prosjektet bygger videre på ny kunnskap om helseeffektene av et høyt fiskekonsum. I tillegg til de velkjente omega-3 fettsyrene har en funnet at proteiner og peptider fremstilt fra fiskemuskel kan bidra til de positive helseeffekter av fiskeinntak. Det forventes at en i marine organismer kan finne aktive forbindelser som vil bidra til å bedre funksjonene til cellens mitokondrier. Bioaktive peptider fra lakseavskjær er blitt “ skreddersydd” ved hjelp av industrielle enzymer, og flere ulike fraksjoner med ulik peptid og aminosyresammensetning er blitt karakterisert ved avansert separasjonsteknologi og kjemisk analyse. Bioaktive fraksjoner er også blitt framstilt fra Antarktisk krill, og inkluderer bl.a. krillolje og unike fosfolipid forbindelser i kompleks med peptider. De ulike fraksjoner er blitt testet i muse og rottemodeller hver for seg og i kombinasjoner med fiskeoljer og den modifiserte fettsyren TTA. I tillegg til analyse av blodprøver anvendes billedanalyse slik som Magnetic Resonance Imaging og elektronmikroskopering, samt ultralyd for å studere inflammasjon i tarm. . Studiene indikerer at peptider og oljer har ulike metabolske effekter ved at peptider i større grad enn oljer påvirker fôropptak og gir redusert tilvekst. Fiskeolje og krillolje reduserer plasmalipider, men i ulik grad avhengig av oljens sammensetning. Studier av tarmfunksjonen og effekter på inflammasjon er pågående. I tillegg utføres det studier i ulike cellelinjer, og disse har vært fokusert på reguleringen av PPAR isoformer. Forsøk utført med muskelbiopsier fra diabetes pasienter viser en redusert mitokondriell funksjon hos disse pasienter som kan bedres ved hjelp av bioaktive fettsyrer Den humane effekten av fiskepeptider blir nå undersøkt i en pågående sikkerhetsstudie med 20 friske forsøkspersoner. Det forventes ingen negative effekter av en slik intervensjon, slik at større humane studier forventes påbegynt i nær framtid. I prosjektet har en videre utviklet analyser for en lang rekke metabolitter knyttet til mitokondriefunksjoner med det mål å identifisere markører som kan relatere mitokondriefunksjoner til utvikling av hjerte-karsykdommer eller diabetes. Disse studiene bygger på analyser av blod og urinprøver fra biobanker ved Hjerteavselingen, Haukeland Universitetsykehus. Med over 3000 prøver tilgjengelig fra store epidemiologiske undersøkelser er dette en unik mulighet til å identifisere nye metabolske sammenhenger knyttet til utvikling av sykdom. Et stort antall prøver fra pasienter med stabil hjertesykdom er også analysert for fettsyresammensetning, og korrelert med pasintenes inntak av omega-3 fettsyrer. Denne studien viste at et lavt inntak av marine fettsyrer var assosiert med økt risiko for sykdom, mens et høyt inntak viste ingen bedret helseeffekt sammenlignet med et moderat inntak.
2008
Overvekt og fedme utvikler seg raskt i Norge og i store deler av verden forøvrig. Målsetningen for dette prosjektet er å øke kunnskapen om de mekanismer som ligger bak utviklingen av overvekt og betydningen av inflammatoriske prosesser for de stoffskifteforstyrrelser og sykdommer som er knyttet til overvekt.Den økende forekomsten av fedme og overvekt reflekteres i en økning av antall personer med det metabolske syndrom. Dette er en tilstand som innbefatter en rekke risikofaktorer for utvikling av hjerte-kar sykdommer og diabetes type II. Hovedvekten i dette prosjekteter lagt på å identifisere stoffskifteprosesser og celleorganeller som kan være nye mål for behandling og forebygging av disse sykdomstilstander. Et viktig fokus i prosjektet er å undersøke betydningen av cellens mitokondrier for utviklingen av metabolske forstyrrelser. Mitokondriene står for forbrenningen av sukker, protein og fett i kroppens celler. Disse fungerer dårlig hos mennesker som lider av fedme, diabetes og hjerte- og karsykdommer. En grunnleggende hypotese bak prosjektet er at ved å bedre funksjonen til mitokondriene kan en motvirke utviklingen av ulike livsstilssykdommer. I denne sammenheng vil det være viktig å identifisere nye farmaka, samt nye bioaktive forbindelser som kan anvendes som komponenter i et helsefremmende kosthold. Prosjektet bygger på etablert kunnskap om hvordan omega-3 fettsyrer fra fisk og spesielle modifiserte fettsyrer vil øke forbrenningen i mitokondriene og motvirke inflammasjonsprosesser i kroppen. En slik modifisert fettsyre, tetradecylthioeddiksyre, som ikke selv kan forbrennes i mitokondriene, anvendes som en modellforbindelse. Nye bioaktive forbindelser vil bli sammenlignet med denne, og mekanismene bak deres biologiske effekter vil bli undersøkt og sammenholdt med virkemåten til denne fettsyren. Prosjektet bygger videre på ny kunnskap om helseeffektene av et høyt fiskekonsum. I tillegg til de velkjente omega-3 fettsyrene har en funnet at proteiner og peptider fremstilt fra fiskemuskel kan bidra til de positive helseeffekter av fiskeinntak. Det forventes at en i marine organismer kan finne aktive forbindelser som vil bidra til å bedre funksjonene til cellens mitokondrier. Metabolske effekter av peptider fremstilt fra fiskeprotein blir studert i cellekulturer av leverceller, fettceller eller muskelceller, og i tillegg benyttes det ulike dyremodeller av rotter og mus hvor relevante stoffskifteforstyrrelser kan studeres. Når rotter fôres med lav eller høy fett dietter og protein helt eller delvis er blitt erstattet med fiskepeptider, kan en observere at blodets innhold av kolesterol blir senket. Studier av enzymaktiviteter og genuttrykk har videre vist at fettsyreoksidasjonen også blir modifisert av denne fôringen. Bioaktive peptider blir fremstilt ved hjelp av industrielle enzymer, og blandingen av peptider blir deretter fraksjonert i ulike fraksjoner med varierende sammensetning. En rekke slike fraksjoner er blitt studert og sammenlignet i rotter, og de mest bioaktive fraksjoner blir gjenstand for videre studier bl.a. i transgene mus (med gen for humant TNFalfa) som er en modell for inflammatoriske forstyrrelser. I tillegg til fiskepeptider er også effekter av bioaktive fraksjoner isolert fra krill og sildemelke blitt undersøkt. Slike studier har vist en liten senking av blodets fettlipider og enkelte molekyler i blodet som gir økt inflammasjon. I samarbeid med Biologisk institutt ved UiB har en videre undersøkt effekter på tarmfunksjonen og opptaksmekanismer for peptider i tarm. Også i tarm finner en endring i uttrykket av gener som regulerer immunforsvaret og funksjonen til antistoffer, i tillegg til gener som regulerer transportfunksjoner i tarmcellene. I prosjektet arbeider en i tillegg med å identifisere markører for mitokondriefunksjoner som er relatert til kardiovaskulær sykdom hos mennesker. I dette arbeidet benyttes biobanker av humant materiale fra flere tusen pasienter inkludert i epidemiologiske /intervensjonsstudier (WENBIT/LIPGENE). Prøvene analyseres for fettsyreprofiler og stoffskifteprodukter som reflekterer funksjonen til mitokondriene. I denne sammenheng utvikles det også nye analysemetoder for forbindelser som er av særlig interesse for mitokondriefunksjoner. Prosjektet inkluderer også utprøving av de mest bioaktive fraksjoner i humane intervensjonsstudier. Studier har tidligere vært gjennomført for å studere effekter av laks med ulik fettsyresammensetning. Nye kliniske studier er planlagt for å sammenholde disse resultater med effektene etter inntak av peptidfraksjoner. En sikkerhetsstudie er allerede godkjent av regional etisk komite, og forventes gjennomført i det kommende året.
Vitenskapelige artikler
Bhurruth-Alcor Yushma, Røst Therese, Jorgensen Michael R, Kontogiorgis Christos, Skorve Jon, Cooper Robert G, Sheridan Joseph M, Hamilton William D O, Heal Jonathan R, Berge Rolf K, Miller Andrew D

Synthesis of novel PPARa/? dual agonists as potential drugs for the treatment of the metabolic syndrome and diabetes type II designed using a new de novo design program protobuild.

Org Biomol Chem 2010 Dec. Epub 2010 des 15

PMID: 21157612

Hamre Kristin, Torstensen Bente E, Maage Amund, Waagbø Rune, Berge Rolf K, Albrektsen Sissel

Effects of dietary lipid, vitamins and minerals on total amounts and redox status of glutathione and ubiquinone in tissues of Atlantic salmon (Salmo salar): a multivariate approach.

Br J Nutr 2010 Oct;104(7):980-8. Epub 2010 jun 14

PMID: 20540821

Jørgensen Katarina Mariann, Felberg Hanne Solvang, Berge Rolf K, Laegreid Astrid, Johansen Berit

Platelet activating factor stimulates arachidonic acid release in differentiated keratinocytes via arachidonyl non-selective phospholipase A2.

Arch Dermatol Res 2010 Apr;302(3):221-7. Epub 2009 des 30

PMID: 20041255

Wensaas A J, Rustan A C, Rokling-Andersen M H, Caesar R, Jensen J, Kaalhus O, Graff B A, Gudbrandsen O A, Berge R K, Drevon C A

Dietary supplementation of tetradecylthioacetic acid increases feed intake but reduces body weight gain and adipose depot sizes in rats fed on high-fat diets.

Diabetes Obes Metab 2009 Nov;11(11):1034-49. Epub 2009 sep 9

PMID: 19740081

Røst Therese H, Haugan Moi Line L, Berge Kjetil, Staels Bart, Mellgren Gunnar, Berge Rolf K

A pan-PPAR ligand induces hepatic fatty acid oxidation in PPARalpha-/- mice possibly through PGC-1 mediated PPARdelta coactivation.

Biochim Biophys Acta 2009 Nov;1791(11):1076-83. Epub 2009 jul 3

PMID: 19577662

Gudbrandsen Oddrun A, Rodríguez Enrique, Wergedahl Hege, Mørk Sverre, Reseland Janne E, Skorve Jon, Palou Andreu, Berge Rolf K

Trans-10, cis-12-conjugated linoleic acid reduces the hepatic triacylglycerol content and the leptin mRNA level in adipose tissue in obese Zucker fa/fa rats.

Br J Nutr 2009 Sep;102(6):803-15. Epub 2009 mar 19

PMID: 19298684

Løvås K, Røst T H, Skorve J, Ulvik R J, Gudbrandsen O A, Bohov P, Wensaas A J, Rustan A C, Berge R K, Husebye E S

Tetradecylthioacetic acid attenuates dyslipidaemia in male patients with type 2 diabetes mellitus, possibly by dual PPAR-alpha/delta activation and increased mitochondrial fatty acid oxidation.

Diabetes Obes Metab 2009 Apr;11(4):304-14.

PMID: 19267708

Jorgensen Michael R, Bhurruth-Alcor Yushma, Røst Therese, Bohov Pavol, Müller Melanie, Guisado Cristina, Kostarelos Kostas, Dyrøy Endre, Berge Rolf K, Miller Andrew D, Skorve Jon

Synthesis and analysis of novel glycerolipids for the treatment of metabolic syndrome.

J Med Chem 2009 Feb;52(4):1172-9.

PMID: 19175322

Gudbrandsen Oddrun Anita, Wergedahl Hege, Berge Rolf Kristian

A casein diet added isoflavone-enriched soy protein favorably affects biomarkers of steatohepatitis in obese Zucker rats.

Nutrition 2009 May;25(5):574-80. Epub 2008 des 20

PMID: 19101115

Wergedahl Hege, Gudbrandsen Oddrun Anita, Røst Therese Halvorsen, Berge Rolf Kristian

Combination of fish oil and fish protein hydrolysate reduces the plasma cholesterol level with a concurrent increase in hepatic cholesterol level in high-fat-fed Wistar rats.

Nutrition 2009 Jan;25(1):98-104. Epub 2008 aug 26

PMID: 18752928

Langørgen Jørund, Igland Jannicke, Vollset Stein Emil, Averina Maria, Nordrehaug Jan Erik, Tell Grethe S, Irgens Lorentz M, Nygård Ottar

Short-term and long-term case fatality in 11 878 patients hospitalized with a first acute myocardial infarction, 1979-2001: the Western Norway cardiovascular registry.

Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009 Oct;16(5):621-7.

PMID: 19512933

Gudbrandsen Oddrun Anita, Wergedahl Hege, Liaset Bjørn, Espe Marit, Mørk Sverre, Berge Rolf Kristian

Dietary single cell protein reduces fatty liver in obese Zucker rats.

Br J Nutr 2008 Oct;100(4):776-85. Epub 2008 mar 18

PMID: 18346305

Wensaas Andreas J, Rustan Arild C, Just Marlene, Berge Rolf K, Drevon Christian A, Gaster Michael

Fatty Acid Incubation of Myotubues from Humans with Type 2 Diabetes Leads to Enhanced Release of Beta Oxidation Products Due to Impaired Fatty Acid Oxidation: Effects of Tetradecylthioacetic Acid and Eicosapentaenoic Acid.

Diabetes 2008 Dec. Epub 2008 des 9

PMID: 19066312

Konstantinova Svetlana V, Tell Grethe S, Vollset Stein Emil, Nygård Ottar, Bleie Øyvind, Ueland Per Magne

Divergent associations of plasma choline and betaine with components of metabolic syndrome in middle age and elderly men and women.

J Nutr 2008 May;138(5):914-20.

PMID: 18424601

Burri,L,Thoresen,GH,Berge,R.K.

The role of PPARa activation in liver and muscle

PPAR Res,2010

Morken T,Bohov P,Skorve J,Ulvik R,Aukrust P,Berge RK,Livden JK

Anti-inflammatory and hypolipidemic effects of the modified fatty acid tetradecylthioacetic acid in patients with psoriasis

Scand.J. Clin. Invest.

Bjørndal B,Burri L,Staaelsen V,Berge RK

Different adipose tissue depots: their role in the development of metabolic syndrome and their response to hypolipidemic agents

J.Obesity

Burri L,Bjørndal B,Wergedahl H,Berge K,Bohov P,Svardal A,Berge,RK

Tetradecyltjioacetic acid increases hepatic miotchondrial beta-oxidation and alters fatty acid composition in a mouse model of c

Lipids

Vigerust NF,Cacabelos D,Burri L,Berge K,Wergedahl H,Christensen B,Porteio.Otin M,Viste A,Pamplona R,Berge RK,Bjørndal B

The combination of fish oil and 3-thia fatty acid improves plasma lipid levels and fish-induced oxidative stress

submitted

Manger MS,Strand E,Ebbing ME,Seifart R,Refsum H,Nordrehaug JE;Nilsen DW,Drevon CA,Tell GS,Bleie Ø,Vollset SE,Pedersen ER,Nygaard O

Dietary intake of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and coronary events in Norwegian patients with coronary artery dise

accepted

Strand E, Burri L,Bjørndal B,Berge C,Bohov P,Christensen BJ,Berge K,wergedahl H,Nygaard O,Viste A,Berge RK.

Tetradecylthioacetic acid and fish oil induce changes,both separatly and synergistically, in lipid metabolism and fatty acid com

submitted

M.S. Manger, E. Strand, M. Ebbing, J.E. Nordrehaug, D.W. Nilsen, H. Refsum, C. Drevon, G.S. Tell & O. Nygård.

Dietary intake of long chain n-3 fatty acids and cardiovascular events in patients with coronary artery disease.

Submitted to Am. J. Clin. Nutr.

H. Schartum-Hansen, E.R. Pedersen, P.M. Ueland, M. Ebbing, Ø. Bleie, J.E. Nordrehaug & O. Nygaard

Betaine excretion in urine is associated with components of the metabolic syndrome and microalbuminuria.

Submitted.

B. Bjørndal, L. Burri, B. Christensen, K. Berge, H. Wergedal & R. K. Berge

Investigation of combinatorial effects of bioactive lipids in a long term high-fat animal study.

Manuscript in preparation.

Gudbrandsen OA, Wergedahl H, Berge RK.

Dietary isoflavone-enriched soy protein and biomarkers of steatohepatitis in obese Zucker rats.

In Press Nutrition

Wensaas,A,Rustan,A.Just,M,Berge,R.K,Drevon,C and Gaster,M:

atty acid incubation of myotubes from Humans with Type 2 diabets leads to enhanced release of beta-oxidation products because of

Accepted in Diabetes,March 2009.

Tore Grimstad, Rolf K. Berge, Pavol Bohov, Jon Skorve, Lasse Gøransson., Roald Omdal, Ole G. Aasprong, Margaretha Haugen, Trygve Hausken.

Clinical trial: atlantic salmon diet in patients with active ulcerative colitis - positive effects on disease activity and lipi

Submitted to Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

Doktorgrader
Therese H Røst

Peroxisome proliferator-activated receptors and mitochondria in relation to lifestyle-related diseases.

Disputert:
juni 2008
Hovedveileder:
Rolf K. Berge
Endre Dyrøy

Anti-inflammatory effects of bioactive fatty acids in relation to atherosclerosis

Disputert:
mai 2008
Hovedveileder:
Rolf Berge

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler