eRapport

Stroma-targeting: a directed approach aimed at tumor stroma fibroblasts

Prosjekt
Prosjektnummer
911409
Ansvarlig person
Donald Gullberg
Institusjon
Universitetet i Bergen
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2010 - sluttrapport
1. Characterization of the integrin a11 promoter in vitro and in vivo For in vitro analyses we have partly analyzed the human ITGA11 promoter in HT1080 and in primary human fibroblast a11 is regulated by TGF-ß. A systematic analysis of the promoter region has been initiated to increase the understanding of the TGF-ß-dependent regulation of a11 at the transcriptional level. This work was published in 2010. EMSA analysis of the promoter identified binding of Smad2/Smad3 to Smad-binding elements. Transgenic reporter mice confirmed the involvement of the promoter region in specifying transcription in vivo (Lu et al., 2010). 2. Factors regulating a11 expression We have recently determined that a11 levels are regulated by mechanical strain and that this regulation can be inhibited with the ALK-4-5-7 inhibitor SB-431542. This work was published in 2010 (Carracedo et al., 2010) and later the same year this paper was mentioned in Faculty of 1000. These results are part of ongoing work also involving composite A549 lung cancer cells /fibroblast spheroids. 3. Summary statement The support from Helse Vest has been most useful for our projects aimed at understanding basic molecular mechanisms operative on a major cell type found in the tumor stroma, the fibroblast. Based on the obtained results our work continues along the same lines, with a current focus of understanding the mechanical strain sensitive part of the ITGA11 promoter. Ingen omedelbar, men viktig i ett längre perspektiv.
2009
Under senare år har betydelsen av mikromiljön kring tumörer rönt ett ökat intresse. I vår forskning studerar vi celladhesionsmekanismer till bindvävsproteinet kollagen i normala celler samt i celler isolerade från olika typer av tumörväv.Alla kroppens celler har en uppsättning proteiner på sin yta som kalls integriner och som känner av var celler befinner sig. Förutom att och sända information i form av signaler in i cellen används dessa proteiner också för att förflytta celler och för att förankra celler i bindväven. I min forskargrupp bedriver vi forskning som fokuseras kring alfa11beta1 integrinen, ett ytprotein som finns på bindvävsceller och som förmedlar deras kontakt med proteinet kollagen. Vi har under det gångna året fortsatt vårt arbete med att karaktärisera betydelsen av alfa11beta1 integrinen i celladhesion. Vi har i detalj studerat: 1) hur genuttryck reglerar alfa11 integrin proteinnivåer, 2) hur odling under olika betingelser i en 3D kollagengel påverkar integrinuttryck. Sammanfattningsvis antyder våra resultat från dessa studier att TGF-beta reglerar alfa11 genuttryck via ett så kallat "Smad-binding element" och att mekanisk belastning, via en autokrin mekanism som involverar medlemmar av TGF-beta familjen, reglerar alfa11 integrinen. I fortsatta försök vill vi studera hur de uppreglerade nivåerna av integrinen påverkar tumörtillväxt. Vi har i tidigare studier visat att alfa11 integrinen är uppreglerad i tumörstromat. För att närmare studera tumör-stroma interaktioner på cellulär nivå under kontrollerade former utnyttjar vi även spheroidkulturer av fibroblaster och lungtumörceller för att studera alfa11 integrinens roll i cellaktivering, bi-direktionell signalering mellan tumörceller och stromaceller, samt för utsöndring av bindvävsnedbrytande enzymer.
2008
Under senare år har betydelsen av mikromiljön kring en tumör rönt ett ökat intresse. I vår forskning studerar vi celladhesionsmekanismer till bindvävsproteinet kollagen i normala celler samt i celler isolerade från olika typer av tumörväv.Alla kroppens celler har en uppsättning proteiner på sin yta som känner av var celler befinner sig. Förutom att sända information i form av signaler in i cellen används dessa proteiner också för att förflytta celler och för att förankra celler i bindväven. Under de senaste 25 åren har en ackumulerad kunskap om denna proteinfamilj som kallas integriner byggts upp. I min forskargrupp bedriver vi forskning som fokuseras kring a11b1 integrinen, som är ett ytprotein som finns på bindvävsceller och som förmedlar deras kontakt med proteinet kollagen. Vi har under det gångna året fortsatt vårt arbete med att karaktärisera betydelsen av a11b1 integrinen i celladhesion. Vi har i detalj studerat hur genuttryck reglerar a11 integrin proteinnivåer och hur odling under olika betingelser i en 3D kollagengel påverkar integrinuttryck. Separat har vi studerat betydelsen av integrinen på de fibroblaster som finns kring tänder. Data från mus antyder att integrinen är viktig för tanderuption, men dess roll på de bindvävsceller som finns associerade med tänder är okänd hos människa. I samarbetsprojekt med Per-Øyvind Enger studerar vi integrinen a11b1 i colon cancer. I ett samarbete med en Canadensisk grupp studerar vi integrinen a11b1 i lungcancer. I båda typer av cancer är integrinen uppreglerad på bindvävsceller i tumörstromat. I fortsatta försök vill vi studera om de uppreglerade nivåerna av integrinen har någon funktionell betydelse för tumörtillväxten. På cellulär nivå avser vi fastställa betydelsen av integrinen för cellaktivering, bi-direktionell signalering mellan tumörceller och stromaceller, samt för utsöndring av bindvävsnedbrytande enzymer.
Vitenskapelige artikler
Lu Ning, Carracedo Sergio, Ranta Jonna, Heuchel Rainer, Soininen Raija, Gullberg Donald

The human alpha11 integrin promoter drives fibroblast-restricted expression in vivo and is regulated by TGF-beta1 in a Smad- and Sp1-dependent manner.

Matrix Biol 2010 Apr;29(3):166-76. Epub 2009 nov 12

PMID: 19913614

Carracedo Sergio, Lu Ning, Popova Svetlana N, Jonsson Roland, Eckes Beate, Gullberg Donald

The fibroblast integrin alpha11beta1 is induced in a mechanosensitive manner involving activin A and regulates myofibroblast differentiation.

J Biol Chem 2010 Apr;285(14):10434-45. Epub 2010 feb 2

PMID: 20129924

Barczyk Malgorzata, Carracedo Sergio, Gullberg Donald

Integrins.

Cell Tissue Res 2010 Jan;339(1):269-80. Epub 2009 aug 20

PMID: 19693543

Johnson Mark S, Lu Ning, Denessiouk Konstantin, Heino Jyrki, Gullberg Donald

Integrins during evolution: evolutionary trees and model organisms.

Biochim Biophys Acta 2009 Apr;1788(4):779-89. Epub 2009 jan 7

PMID: 19161977

Byström Berit, Carracedo Sergio, Behndig Anders, Gullberg Donald, Pedrosa-Domellöf Fatima

Alpha11 integrin in the human cornea: importance in development and disease.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 Nov;50(11):5044-53. Epub 2009 jun 10

PMID: 19516006

Bao Xingfeng, Kobayashi Motohiro, Hatakeyama Shingo, Angata Kiyohiko, Gullberg Donald, Nakayama Jun, Fukuda Michiko N, Fukuda Minoru

Tumor suppressor function of laminin-binding alpha-dystroglycan requires a distinct beta3-N-acetylglucosaminyltransferase.

Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Jul;106(29):12109-14. Epub 2009 jul 8

PMID: 19587235

Barczyk M M, Olsen L-H Borge, da Franca P, Loos B G, Mustafa K, Gullberg D, Bolstad A I

A role for alpha11beta1 integrin in the human periodontal ligament.

J Dent Res 2009 Jul;88(7):621-6.

PMID: 19641149

Svendsen Ø S, Barczyk M M, Popova S N, Lidén A, Gullberg D, Wiig H

The alpha11beta1 integrin has a mechanistic role in control of interstitial fluid pressure and edema formation in inflammation.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009 Nov;29(11):1864-70. Epub 2009 sep 3

PMID: 19729609

Nyström Alexander, Shaik Zabeena P, Gullberg Donald, Krieg Thomas, Eckes Beate, Zent Roy, Pozzi Ambra, Iozzo Renato V

Role of tyrosine phosphatase SHP-1 in the mechanism of endorepellin angiostatic activity.

Blood 2009 Nov;114(23):4897-906. Epub 2009 sep 29

PMID: 19789387

Gullberg Donald

Shift happens--a paradigm shift for the role of integrins in fibrosis.

Matrix Biol 2009 Sep;28(7):383.

PMID: 19880051

Caswell CC, Barczyk M, Keene DR, Lukomska E, Gullberg DE, Lukomski S

Identification of the First Prokaryotic Collagen Sequence Motif That Mediates Binding to Human Collagen Receptors, Integrins {al

J Biol Chem. 2008 Dec 26;283(52):36168-75. Epub 2008 Nov 5.

Wiig H, Gyenge C, Iversen PO, Gullberg D, Tenstad O

The role of the extracellular matrix in tissue distribution of macromolecules in normal and pathological tissues: potential ther

Microcirculation. 2008 May;15(4):283-96. Review

Gullberg D.

How to keep that stemmy-ness: stem cells in the spotlight.

Matrix Biol. 2008 Apr;27(3):161-2

Doktorgrader
Ning Lu

Transcriptional regulation of integrin a11

Disputert:
juni 2008
Hovedveileder:
Donald Gullberg

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler