Tumorimmunologi ved hode/hals kreftsykdom - Biologi, prognose og behandling.

Tumorimmunologi ved hode/hals kreftsykdomI denne studien ønsket vi å vite i hvor stor grad OK-432 (lyofilisert S. pyogenes) påvirket monocytt/makrofagsystemet, samt om medikamentell endring av monocytters funksjonelle status kan øke effekt av OK-432 behandling av hode/hals kreftpasienter.Fortsatt overlever bare 60% av hode/hals kreftpasienter sykdommen. Det er derfor et stort potensial for å bedre kunnskapen om, og behandlingen av hode/hals kreftsykdom. Vi har over lengre tid arbeidet med å forstå interaksjonen mellom kreftsykdom og det naturlige immunsystem. I Japan har det vært en langvarig tradisjon med å bruke penicillin-drept lyofilisert Streptococcus pyogenes, kalt OK-432, som biologisk respons modifier (BRM) for å behandle kreftsykdom. Det foreligger overbevisende meta-analyser av fase III studier med ikke-småcellet lungecancer og med cancer ventriculi vist i Japan at bruk av OK-432 bedrer overlevelse hos disse kreftpasientene. OK-432 brukes også rutinemessig i behandling av lymfangiomer, blant annet hos barn. Vår hypotese er at denne effekten hovedsakelig går via stimulering av monocytter via toll-like reseptorer (TLRs) som finnes på mononucleære fagocytter og ikke på lymfocytter. Vi har styrket grunnlaget for denne hypotesen ved å vise at OK-432 stimulerer rene monocytter til produksjon av cytokiner og kjemokiner som ved generell monocytt stimulering. Et annet viktig spørsmål er hvorfor OK-432 kan gis intravenøst uten tilsynelatende å være toksisk når en finner at cytotoksiske cytokiner produseres når monocytter stimuleres in vitro. Vår hypotese er at dette skiftet har noe å gjøre med monocytt til makrofag differensiering. Vi har publisert at så er tilfelle. Vi har funnet: • Monocytt Chemotactic Protein (MCP)-1 og IL-8 produseres spontant når monocytter fester seg til plast slik som ved vanlig isoleringsteknikk. Denne responsen er tilsynelatende avhengig av stimulering via ß-integrin reseptorer. • OK-432 stimulering av monocytter gir Macrophage Inflammatory Protein (MIP)-1a, MIP-1ß og MCP-1 produksjon. Denne sekresjonen er avhengig av at monocyttene ko-stimuleres via adheranse. Det er tidligere publisert at MEK1/2 signaloverføringsmolekylet er viktig for S. aureus stimulering av granulocytter. Derfor har vi studert betydning av MEK1/2, p38, og JNK inhibering ved OK-432 stimulering av monocytter og funnet at MEK1/2 hemmeren, U0126,og p38 hemmeren, SB202190, men ikke JNK hemmeren, SP600125, blokkerte ut det meste av interleukin produksjonen ved OK-432 stimulering av monocytter/makrofager. Det er mulig at denne hemmingen hovedsakelig blokkerer nødvendig ko-stimulering. Som konklusjon har vi funnet at OK-432 stimulerer monocytter direkte, men at ko-stimulering av monocyttene er viktig for responsen. Det ser ut til at denne ko-stimuleringen primært er viktig for differensiering av monocyttene til makrofager.