Påvisning og kvantifisering av de- og remyelinisering ved bruk av magnetisk resonanstomografi i Cuprizone-modellen for multippel sklerose

Prosjektnummer: 911445
Ansvarlig person: Stig Wergeland
Institusjon: Helse Bergen HF
Prosjektkategori: Forskerutdanning - dr.grad
Helsekategori: Neurological
Forskningsaktivitet: 6. Treatment Evaluation

2012 - sluttrapport

Hovedmålet med prosjektet var å etablere en MRI-basert metode for påvisning av myelininnhold i hjernen, til bruk ved Vivariets smådyrs-MRI skanner. Metoden Dette er nå gjennomført, og arbeidet videreføres ved å benytte metoden til å vurdere effekt av ulike substanser i modellsykdommer for MS. Forsøk i den såkalte cuprizone-modellen for de- og remyelinisering er gjennomført, og manuskript forberedes for submittering. I forkant av hovedeksperimentet ble der gjennomført en histopatologisk studie av cuprizone-modellen, med fokus på tidsforløpet og regionale ulikheter i hjernen under sykdomsforløpet. Resultatene er publisert i februar 2012 i APMIS. Det er også gjennomført en intervensjonsstudie med bruk av cuprizone-modellen, hvor det ble undersøkt om ulikt innhold av vitamin D3 i dietten påvirker utfallet av cuprizone-modellen. Under forsøket ble arbeidet med etablering og utprøving av gode MTI-protokoller videreført. Studien er publisert i online-tidsskriftet PLOS One. Doktorgradsavhandling av Stig Wergeland ble levert 7. september 2012 og disputas gjennomført og godkjent 11. januar 2013. Studien på effekten av vitamin D i cuprizone-modellen for MS var et viktig bidrag til å øke forståelsen av vitamin D sin rolle i sykdomsutviklingen ved MS. For tiden utføres kliniske studier hvor vitamin D gis til MS-pasienter, og hvor Nasjonalt kompetansesenter for MS bidrar.

2011

Påvisning av myelintap med MRIMyelin er en av nervesystemets sentrale bestanddeler - det beskytter nervenes utløpere, og sikrer rask overføring av nerveimpulser. Pasienter med multippel sklerose (MS) opplever et gradvis tap av myelin etterhvert som sykdommen skrider fram, uten at man tidligere har hatt mulighet til å påvise dette.Billeddannelse ved bruk av magnetisk resonanstomografi er et viktig diagnostisk hjelpemiddel for pasienter med MS - det brukes både for å stille diagnosen og for å følge sykdomsutviklingen. Ved de vanligste MR-teknikkene påviser man en betennelsesreaksjon som er karakteristisk for MS, men man kan ikke bruke dem til å vurdere om der er endringer i en pasients myelinstatus. Nyutviklede MR-teknikker som magnetisation transfer imaging (MTI) muliggjør dette. I prosjektet "Påvisning og kvantifisering av de- og remyelinisering ved bruk av magnetisk resonanstomografi i Cuprizone-modellen for multippel sklerose" er hovedformålet å undersøke denne metodens egnethet og følsomhet for å fange opp endringer i myelininnholdet i hjernen. Ved å benytte en modellsykdommer for MS kan man indusere myelintap og nydannelse av myelin i hjerner hos mus, og man kan sammenligne myelininnholdet vurdert med MTI med histopatologiske undersøkelser. Ettersom ingen modellsykdom etterligner MS fullstendig, har vi benyttet to ulike modeller, som hver speiler ulike sider av sykdomsmekanismene ved MS. Forsøk i den såkalte cuprizone-modellen for de- og remyelinisering er gjennomført, og resultatene er under bearbeidelse. Foreløpige resultat viser at MTI er en metode som har potensiale til å oppdage myelintap før det vises på ordinære MR-sekvenser. For å styrke gyldigheten av resultatene pågår det nå en tilsvarende studie hvor vi benytter modellsykdommen eksperimentell autoimmun encephalomyelitt for å etterligne MS. I forkant av hovedeksperimentet ble der gjennomført en histopatologisk studie av cuprizone-modellen, med fokus på tidsforløpet og regionale ulikheter i hjernen under sykdomsforløpet. I desember 2011 ble studien akseptert for publikasjon i tidsskriftet APMIS. Der er også gjennomført en intervensjonsstudie med bruk av cuprizone-modellen, hvor det ble undersøkt om ulikt innhold av vitamin D3 i dietten påvirker utfallet av cuprizone-modellen. Under forsøket ble arbeidet med etablering og utprøving av gode MTI-protokoller videreført. Forsøket viste at høye doser av vitamin D3 beskytter mot skade på myelinet i cuprizone-modellen. Dette underbygger data fra humane epidemiologiske studier, som har vist en sammenheng mellom vitamin D-status og risiko for å utvikle MS, samt vitamin D-status og sykdomsaktivitet hos MS-pasienter. Studien er publisert i online-tidsskriftet PLOS One. Parallellt med arbeidet med MTI i dyremodeller for de- og remyelinisering har vi gjort opp resulater fra en randomisert, blindet studie på effekten av omega-3 fettsyrer som behandling for MS. Resultatene fra denne studien viser at omega-3 fettsyrer ikke har effekt på sykdomsaktiviteten hos MS-pasienter. Studien er innsendt til vurdering for publikasjon i tidsskrift med fagfellevurdering.

2010

Påvisning av myelintap med MRIMyelin er en av nervesystemets sentrale bestanddeler - det beskytter nervenes utløpere, og sikrer rask overføring av nerveimpulser. Pasienter med multippel sklerose (MS) opplever et gradvis tap av myelin etterhvert som sykdommen skrider fram, uten at man tidligere har hatt mulighet til å påvise dette.Billeddannelse ved bruk av magnetisk resonanstomografi er et viktig diagnostisk hjelpemiddel for pasienter med MS - det brukes både for å stille diagnosen og for å følge sykdomsutviklingen. Ved de vanligste MR-teknikkene påviser man en betennelsesreaksjon som er karakteristisk for MS, men man kan ikke bruke dem til å vurdere om der er endringer i en pasients myelinstatus. Nyutviklede MR-teknikker som magnetisation transfer imaging (MTI) muliggjør dette. I prosjektet "Påvisning og kvantifisering av de- og remyelinisering ved bruk av magnetisk resonanstomografi i Cuprizone-modellen for multippel sklerose" er hovedformålet å undersøke denne metodens egnethet og følsomhet for å fange opp endringer i myelininnholdet i hjernen. Ved å benytte en modellsykdom for MS, cuprizone-modellen, kan man indusere myelintap og nydannelse av myelin i hjerner hos mus, og man kan sammenligne vurderinger av myelininnholdet vurdert med MTI med histopatologiske undersøkelser. Til nå er de eksperimentelle forsøkene inkludert mr-skanninger og histopatologiske undersøkelser gjennomført, og det er rekruttert en stipendiat til ved senteret for billedbehandling og -analyse. Resultatene forventes publisert i løpet av 2011. I forkant av hovedeksperimentet ble der gjennomført en metodologisk histopatologisk studie av cuprizone-modellen, med fokus på tidsforløpet og regionale ulikheter i hjernen under sykdomsforløpet. Manuskriptet til denne artikkelen ble innsendt høsten 2010. Der er også gjennomført en intervensjonsstudie med bruk av cuprizone-modellen, hvor det ble undersøkt om ulikt innhold av vitamin D3 i dietten påvirker utfallet av cuprizone-modellen. Under forsøket ble arbeidet med etablering og utprøving av gode MTI-protokoller videreført. Forsøket viste at høye doser av vitamin D3 beskytter mot skade på myelinet i cuprizone-modellen. Dette underbygger data fra humane epidemiologiske studier, som har vist en sammenheng mellom vitamin D-status og risiko for å utvikle MS, samt vitamin D-status og sykdomsaktivitet hos MS-pasienter. Manuskriptet til denne artikkelen er under utarbeidelse.

2009

MRI basert in vivo semi-kvantifisering av myelin.Multippel sklerose er en sykdom som rammer sentralnervesystemet hos unge voksne. Tap av myelin, et stoff sentralt for nervecellenes struktur og funksjon, er et av sykdommens karakteristiske trekk. Prosjektes formål er å etablere en MR-basert teknikk for å måle innholdet av myelin i hjernen til mus.Prosjektets hovedmål er å undersøke demyeliniserings- og remyeliniseringsprosessen ved multippel sklerose (MS), ved hjelp av magnetisk resonans (MR)-undersøkelser. Magnetization transfer imaging (MTI) vil bli brukt til å undersøke utbredelsen av demyelinisering og remyelinisering både i tid og omfang i Cuprizone-modellen for demyelinisering. Cuprizone induserer en nær komplett reversibel toksisk demyelinisering i dyreforsøk. Vi vil forsøke å finne MR/MT baserte diskriminanter for tidlige tegn til demyelinisering, både i hvit substans og i cortex. MR-funnene vil korreleres til histokjemiske og immunhistokjemiske undersøkelser. Dette vil danne grunnlagsdata for å studere ulike intervensjoners effekt på de- og remyelinisering. Prosjektets delmål er å undersøke effekten av clozapin, quetiapin og vitamin D på de- og remyelinisering i Cuprizone-modellen. I forsøket vil mus gis normalkost (kontroller), cuprizone alene, eller sammen med intervensjonskost. Det vil bli gjort gjentatte MR-undersøkelser før, under og etter administrering av cuprizone/intervensjonskost. Histopatologiske undersøkelser vil bli foretatt på et utvalg av musene. Å etablere metode for å gjøre MTI-opptak, samt tolkning av resultater fra denne, vil være en hovedoppgave i prosjektet. Metoden vil kunne brukes til evaluering av sykdomsutvikling og som effektmål på intervensjon hos MS-pasienter. Til nå har vi lykkes med å etablere metoden for MTI i MR-skanneren ved Molecular Imaging Center, Inst. for Biomedisin. Vi har gjennomført de første pilotundersøkelser for videreutvikling av sekvensen og utvikling av programvare for å kvantifisere myelininnholdet i musehjernene. I tillegg har vi gjennomført en intervensjonsstudie i Cuprizone-modellen, hvor vi har undersøkt effekten av ulike mengder vitamin D tilsatt ordinært musefor på de- og remyelinisering. Resultatene av denne studien forventes å være klare i løpet av våren 2010.

Vitenskapelige artikler

Torkildsen Oivind, Wergeland Stig, Bakke Søren, Beiske Antonie G, Bjerve Kristian S, Hovdal Harald, Midgard Rune, Lilleås Finn, Pedersen Tom, Bjørnarå Bård, Dalene Frøydis, Kleveland Grethe, Schepel Jan, Olsen Inge Christoffer, Myhr Kjell-Morten

?-3 fatty acid treatment in multiple sclerosis (OFAMS Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

Arch Neurol 2012 Aug;69(8):1044-51.

PMID: 22507886 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Løken-Amsrud Kristin I, Holmøy Trygve, Bakke Søren J, Beiske Antonie Giaever, Bjerve Kristian S, Bjørnarå Bård T, Hovdal Harald, Lilleås Finn, Midgard Rune, Pedersen Tom, Benth Jurate Saltyte, Sandvik Leiv, Torkildsen Oivind, Wergeland Stig, Myhr Kjell-Morten

Vitamin D and disease activity in multiple sclerosis before and during interferon-ß treatment.

Neurology 2012 Jul;79(3):267-73. Epub 2012 jun 13

PMID: 22700809

Wergeland Stig, Torkildsen Øivind, Myhr Kjell-Morten, Mørk Sverre Jarl, Bø Lars

The cuprizone model: regional heterogeneity of pathology.

APMIS 2012 Aug;120(8):648-57. Epub 2012 feb 24

PMID: 22779688 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Løken-Amsrud Kristin I, Myhr Kjell-Morten, Bakke Søren J, Beiske Antonie G, Bjerve Kristian S, Bjørnarå Bård T, Hovdal Harald, Lilleås Finn, Midgard Rune, Pedersen Tom, Benth Jurate Saltyte, Torkildsen Øivind, Wergeland Stig, Holmøy Trygve

Retinol levels are associated with magnetic resonance imaging outcomes in multiple sclerosis.

Mult Scler 2013 Apr;19(4):451-7. Epub 2012 aug 20

PMID: 22907941

Wergeland S, Torkildsen O, Bø L, Myhr K-M

Polyunsaturated fatty acids in multiple sclerosis therapy.

Acta Neurol Scand Suppl 2012.

PMID: 23278660

Myhr K M, Grytten N, Torkildsen O, Wergeland S, Bø L, Pugliatti M, Aarseth J H

A need for national registries and international collaborative research in multiple sclerosis.

Acta Neurol Scand Suppl 2012.

PMID: 23278648

Wergeland Stig, Torkildsen Øivind, Myhr Kjell-Morten, Aksnes Lage, Mørk Sverre Jarl, Bø Lars

Dietary vitamin D3 supplements reduce demyelination in the cuprizone model.

PLoS One 2011;6(10):e26262. Epub 2011 okt 20

PMID: 22028844 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Wergeland S, Torkildsen O, Myhr KM, Aksnes L, Mork SJ, Bo L.

Dietary Vitamin D3 Supplement Reduces Demyelination in the Cuprizone Model.

Poster AAN 2011. Neurology 2011;76(9):A387.

Torkildsen Ø, Bakke SJ, Beiske AG, Bjerve K, Bjørnarå B, Bjørnå I, Bru A, Dalene F, Edland A, Eikeland R, Henriksen O, Hovdal H, Kleveland G, Kierulf H, Kristensen T, Lilleas F, Midgard R, Olsen IC, Pedersen T, Schepel J, Wergeland S, Myhr K-M

OMEGA-3 FATTY ACIDS TREATMENT IN RELAPSING-REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS

Innlegg EFNS 2011. EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY 2011 vol:18 pg:49 -49

Torkildsen Ø, Wergeland S, Bakke S, Beieske AG, Bjerve K, Bjørnarå B, Bjørnå IK, Bru A, Dalene F, Eikeland R, Henriksen OA, Hovdal H, Kierulf H, Kleveland G, Kristensen T, Lilleås F, Midgard R, Olsen IC, Pedersen T, Schepel J, Myhr KM

OMEGA-3 FATTY ACIDS TREATMENT IN RELAPSING-REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS

Poster ECTIRMS 2011 Amsterdam

Wergeland S, Torkildsen Ø, Myhr K-M, Aksnes L, Mørk SJ, Bø L

Dietary vitamin D3 supplements reduces demyelination in the cuprizone model

Multiple Sclerosis 2010; 16: S16

Wergeland S, Torkildsen Ø, Myhr K-M, Mørk SJ, Bø L

Histopathological characterisation of the cuprizone model for demyelination

MULTIPLE SCLEROSIS Volume: 15 Issue: 9 Pages: S177-S177

Wergeland S, Torkildsen Ø, Myhr K-M, Mørk SJ, Bø L

Histopathology of the Murine Cuprizone Model for Multiple Sclerosis (MS)

NEUROLOGY Volume: 72 Issue: 11 Pages: A378-A378

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern - Informasjonskapsler