Apoptose og post-iskemisk myokardfunksjon

Programmert celledød og hjertefunksjonGjenopprettingen av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen medfører en irreversibel celleskade og stimulerer programmert celledød. I dette dyreeksperimentelle prosjektet vil vi undersøke om behandling med insulin og insulinlignende vekstfaktorer reduserer hjerteskaden og derved bedrer hjertets pumpefunksjon.Åpning av tette blodårer og gjenoppretting av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen inngår i behandlingsrutinene ved akutt hjerteinfarkt. Ved ustabil angina pectoris kan sirkulasjonen til deler av hjertet, særlig i indre vegglag, være redusert og bedres ved utblokking og innsetting av stent eller ved bypassoperasjon. Ved alle hjerteoperasjoner der en gjør bruk av hjerte-lunge-maskin, vil hjertet under deler av operasjonen stanses og være uten sirkulasjon i kortere eller lengre tid før sirkulasjonen og funksjonen gjenopprettes. I denne tiden må hjertemuskelen beskyttes mot skade. I alle disse tre situasjonene vil det være et mål å forhindre eller redusere graden av irreversibel skade og infarktutvikling samt unngå eller redusere graden av varig eller forbigående funksjonsnedsettelse i hjertet. Dette danner bakgrunnen for prosjektet. I dyreeksperimentelle studier er det vist at gjenoppretting av sirkulasjon og oksygentilførsel i seg selv kan medføre vevsskade (eng.: reperfusion injury). I isolerte rottehjerter har en funnet at lavdose insulin og insulinlignende vekstfaktorer IGF-I og IGF-II gitt ved gjenoppretting av blodstrømmen etter forbigående oksygenmangel reduserer infarktutvikling og graden av programmert celledød (apoptose). Dette er assosiert med påvirkning av enzymer som er viktig for regulering av celledød. I tre forskjellige dyreeksperimentelle modeller ønsker vi å undersøke om behandling med IGF-II/insulin bedrer hjertefunksjonen globalt og lokalt og reduserer utvikling av celledød og infarkt. Forsøksserien, der vi har simulert en åpen hjerteoperasjon med hjerte-lunge-maskin og en time hjertestans, viser at i gruppen behandlet med IGF-II, forekommer mindre apoptotisk celledød i venstre ventrikkels indre vegglag og hjertets funksjon er noe bedret. Samtidig er hjertemarkøren troponin-T lavere i denne gruppen, som tyder på mindre skade på hjertet. Resultatene ble publisert i tidsskriftet ”The Annals of Thoracic Surgery” i 2011. Den andre forsøksprotokollen omhandler akutt hjerteinfarkt. I denne serien har vi tettet en kransblodåre og åpnet den igjen etter 40 eller 60 minutter. Like før åpning av blodåren har man gitt behandling enten med insulin eller IGF-II. I motsetning til vår første protokoll, viser denne serien ingen betydningsfull effekt av behandling. Manus om forsøksserien er under arbeid. Vi er i gang med den siste planlagte forsøksserien med innsetting av en shunt og en gradert forsnevring i en kransarterie. Serien blir fullført mars 2012. Disse dyremodellene vil kunne belyse betydningen av tilleggsbehandling med IGF-II/insulin i situasjoner som tilsvarer dagens behandling av pasienter som hjerteopereres, pasienter med akutt infarkt og pasienter der koronarkarene oppblokkes/stentes ved alvorlig koronarstenose/ustabil angina pectoris.

Programmert celledød og hjertefunksjonGjenoppretting av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen medfører en irreversibel celleskade og stimulerer programmert celledød. I dette dyreeksperimentelle prosjektet vil vi undersøke om behandling med insulin og insulinlignenede vekstfaktorer reduserer hjerteskaden og derved bedrer hjertets pumpefunksjon.Åpning av tette blodårer og gjenoppretting av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen inngår i behandlingsrutinene ved akutt hjerteinfarkt. Ved ustabil angina pectoris kan sirkulasjonen til deler av hjertet, særlig i indre vegglag, være redusert og bedres ved utblokking og innsetting av stent eller ved bypassoperasjon. Ved alle hjerteoperasjoner der en gjør bruk av hjerte-lunge-maskin, vil hjertet under deler av operasjonen stanses og være uten sirkulasjon i kortere eller lengre tid før sirkulasjonen og funksjonen gjenopprettes. I denne tiden må hjertemuskelen beskyttes mot skade. I alle disse tre situasjonene vil det være et mål å forhindre eller redusere graden av irreversibel skade og infarktutvikling samt unngå eller redusere graden av varig eller forbigående funksjonsnedsettelse i hjertet. Dette danner bakgrunnen for prosjektet. I dyreeksperimentelle studier er det vist at gjenoppretting av sirkulasjon og oksygentilførsel i seg selv kan medføre vevsskade (eng.: reperfusion injury). I isolerte rottehjerter har en funnet at lavdose insulin og insulinlignende vekstfaktorer IGF-I og IGF-II gitt ved gjenoppretting av blodstrømmen etter forbigående oksygenmangel reduserer infarktutvikling og graden av programmert celledød (apoptose). Dette er assosiert med påvirkning av enzymer som er viktig for regulering av celledød. I tre forskjellige dyreeksperimentelle modeller ønsker vi å undersøke om behandling med IGF-II/insulin bedrer hjertefunksjonen globalt og lokalt og reduserer utvikling av celledød og infarkt. Forsøksserien, der vi har simulert en åpen hjerteoperasjon med hjerte-lunge-maskin og en time hjertestans, viser at i gruppen behandlet med IGF-II, forekommer mindre apoptotisk celledød i venstre ventrikkels indre vegglag og hjertets funksjon er noe bedret. Samtidig er hjertemarkøren troponin-T lavere i denne gruppen, som tyder på mindre skade på hjertet. Resultater ble presentert i et innlegg på det årlige skandinaviske møtet innen thoraxkirurgisk forskning i februar 2010 på Geilo. En artikkel er akseptert for publikasjon i tidsskriftet ”The Annals of Thoracic Surgery”. I løpet av 2010 har vi gjennomført forsøksprotokollen som omhandler akutt hjerteinfarkt. Denne serien har vært noe vanskelig å gjennomføre i og med at grisehjertene er følsomme på rytmeforstyrrelser. I tillegg har vi hatt en del metologiske problemstillinger angående vurdering av ”area at risk” og infarktstørrelse, og således er all data ikke enda gjennomarbeidet. I 2011 setter vi i gang den siste planlagte forsøksserien med innsetting av en shunt og en gradert forsnevring i en kransarterie. Disse dyremodellene vil kunne belyse betydningen av tilleggsbehandling med IGF-II/insulin i situasjoner som tilsvarer dagens behandling av pasienter som hjerteopereres, pasienter med akutt infarkt og pasienter der koronarkarene oppblokkes/stentes ved alvorlig koronarstenose/ustabil angina pectoris.

Programmert celledød og hjertefunksjonGjenoppretting av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen medfører en irreversibel celleskade og stimulerer programmert celledød. I dette dyreeksperimentelle prosjektet vil vi undersøke om behandling med insulin og insulinlignende vekstfaktorer reduserer hjerteskaden og derved bedrer hjertets pumpefunksjon.Åpning av tette blodårer og gjenoppretting av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen inngår i behandlingsrutinene ved akutt hjerteinfarkt. Ved ustabil angina pectoris kan sirkulasjonen til deler av hjertet, særlig i indre vegglag, være redusert og bedres ved utblokking og innsetting av stent eller ved bypassoperasjon. Ved alle hjerteoperasjoner der en gjør bruk av hjerte-lunge-maskin, vil hjertet under deler av operasjonen stanses og være uten sirkulasjon i kortere eller lengre tid før sirkulasjonen og funksjonen gjenopprettes. I denne tiden må hjertemuskelen beskyttes mot skade. I alle disse tre situasjonene vil det være et mål å forhindre eller redusere graden av irreversibel skade og infarktutvikling samt unngå eller redusere graden av varig eller forbigående funksjonsnedsettelse i hjertet. Dette danner bakgrunnen for prosjektet. I dyreeksperimentelle studier er det vist at gjenoppretting av sirkulasjon og oksygentilførsel i seg selv kan medføre vevsskade (eng.: reperfusion injury). I isolerte rottehjerter har en funnet at lavdose insulin og insulinlignende vekstfaktorer IGF-I og IGF-II gitt ved gjenoppretting av blodstrømmen etter forbigående mangel på sirkulasjon og oksygen, reduserer infarktutvikling og graden av programmert celledød (apoptose). Dette er assosiert med påvirkning av enzymer som er viktig for regulering av celledød. I tre forskjellige dyreeksperimentelle modeller ønsker vi å undersøke om behandling med IGF-II/insulin bedrer hjertefunksjonen globalt og lokalt og reduserer utvikling av celledød og infarkt. I løpet av 2009 har vi gjennomført den første forsøksserien, der vi har simulert en åpen hjerteoperasjon med hjerte-lunge-maskin og en time hjertestans. Resultatene er interessante og viser tegn til at i gruppen behandlet med IGF-II er hjertets funksjon bedret og det forekommer mindre apoptotisk celledød i venstre ventrikkels indre vegglag. Samtidig er hjertemarkøren troponin-T lavere i denne gruppen, som tyder på mindre skade på hjertet. Foreløpige resultater ble presentert i et innlegg på Kirurgisk høstmøte og et abstrakt er sendt til det årlige skandinaviske møtet innen thoraxkirurgisk forskning i februar 2010 på Geilo. En artikkel er under utarbeidelse. Vi planlegger å gjennomføre en tilsvarende serie med lavdose insulin. I forsøksprotokollen som omhandler akutt hjerteinfarkt har vi allerede gjennomført en del forsøk og har tenkt å fokusere på denne studien i løpet av våren 2010. Disse dyremodellene vil derved kunne belyse betydningen av tilleggsbehandling med IGF-II/insulin i situasjoner som tilsvarer dagens behandling av pasienter som hjerteopereres, pasienter med akutt infarkt og pasienter der koronarkarene oppblokkes/stentes ved alvorlig koronarstenose/ustabil angina pectoris.