Identifisering av gener assosiert med arvelig øyesykdom

En stor andel øyesykdommer er forårsaket av arvelige faktorer. Det er nødvendig å kjenne de sykdomsfremkallende genforandringer som gir slike sykdommer for å bedre diagnostikk, øke vår forståelse av molekylære mekanismer bak sykdommene samt, på sikt, å bedre behandling. Dette postdoktorprosjektet var et samarbeid mellom Oftalmogenetisk forskningsgruppe ved Øyeavdelingen og Genjakt gruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin. Innledningsvis kartla vi en rekke familier med arvelige øyesykdommer og fant flere nye sykdomsgener assosiert med sykdommene. Vi har fått et bredt internasjonalt kontaktnett. 1. I en familie med Sensenbrenner sykdom (karakterisert av retinitis pigmentosa, nyresvikt og skjelettforandringer) fant vi at sykdommen var assosiert med mutasjoner i WDR19. Dette er en del av det intraflagellare transportsystemet i cilier (små antennelignende strukture på overflaten av cellene) og vi kunne påvise ciliedysfunksjon i celler med genforandringene. 2. I en familie med en medfødt forandring på synsnerven og høygradig nærsynthet (high myopia-excavated optic disc anomaly) koblet vi sykdommen med forandringer i MYCBP2. Dette genet er viktig for å regulere vekst av nevroner og dannelse av synapser. 3. Hos en familie med retinitis pigmentosa og cystenyrer fant vi at mens øyesykdommen skyldtes et forandringer i et kjent øyegen (PDE6A) kunne nyresykdommen kobles til MAPKBP1 som ikke tidligere var funnet assosiert med human sykdom. I siste halvdel av prosjektperioden har fokus vært på to sykdommer med arvelige hornhinneuklarheter. Ocular pterygium-digital keloid dysplasia (OPDKD) Dette er en sykdom hvor pasientene blir sterkt svaksynte grunnet innvekst av øyeslimhinnen over hornhinnen. Vevet som vokser inn ligner pterygium, en vanlig øyelidelse. I tillegg utvikler de keloider (uttalt arrdannelse) på fingre og tær. Vi har fokusert på denne tilstanden da pterygium og keloider er vanlige tilstander hvor forebygging og behandling er utfordrende. Hos to familier med OPDKD har vi identifisert de sykdomsfremkallende genforandringene i et gen som koder for en reseptor sentralt i et biologisk signaloverføringssystem (Gen 1). Uavhengig av dette har vi funnet en annen genforandring i Gen 1 hos pasienter med tidlig aldring, kroniske sår, skjelettmisdannelser og nedsatt syn grunnet karinnvekst over hornhinnen (kalt Tidlig aldring A). Vi har vist at alle genforandringene i Gen 1 skrur på reseptoren men at grad av aktivering er ulik for OPDKD og Tidlig aldring A. Et velkjent medikament kan hemme denne aktiveringen i dyrkete celler med genforandringene. Vi holder på å tilby dette medikament som persontilpasset medisin til våre pasienter. Videre arbeid med å undersøke hvordan genforandringer i samme gen kan gi opphav til så varierende sykdomsbilder pågår. Vi har i en tredje OPDKD familien og i familier med trekk både fra OPDKD og Tidlig aldring A funnet genforandringer i to andre gener (Gen 2 og 3). Alle tilstandene er karakterisert av karinnvekst inn over hornhinnen og problemer med sårtilheling i hud. Lite var kjent om Gen 2 men vi har ved ulike analyser (Yeast to Hybrid og co-immunpresipitering) foreløpig funnet fem proteiner som binder til proteinet Gen 2 koder for. Det var allerede kjent at Gen 3 koder for en reseptor som er knyttet opp mot samme signaloverføringssystem som Gen 1. Ved å undersøke denne signalvei har vi funnet holdepunkt for at også denne reseptoren er aktivert. Medfødt stromal hornhinnedystrofi (CSCD) Vi har arbeidet med molekylære mekanismer bak CSCD fra vi i 2005 fant at sykdommen er assosiert med mutasjoner i decorin. Genforandringene gir opphav til et forkortet decorin-protein som avleires i hornhinnen. Vi har undersøkt i mer detalj konsekvenser av disse decorin mutasjoner og etablert et modellsystem i cellekultursystem som kan brukes i videre arbeid med sykdommen. I prosjektet har vi funnet de sykdomsfremkallende genforandring hos en rekke pasienter. Vi har også funnet flere nye gener som er assosiert med arvelige øyesykdommer. Prosjektet har gitt økt forståelse av arvelige øyesykdommer som forekommer i vår region. Dette har gitt en bedre diagnostikk og behandling av våre pasienter. Det er også viktig for pasienter internasjonalt som nå kan bli undersøkt for forandringer i disse genene. Av særlig interesse er arbeidet med OPDKD og tidlig aldring A. Tidlig aldring A er et alvorlig sykdomsbilde med kroniske sår som hos en pasient har utviklet seg til plateepitelcarcinom. De har også progredierende skoliose som vil bli livstruende. Denne kan ikke opereres grunnet pasientenes skjøre hud. Pasienter med OPDKD blir blinde grunnet sin sykdom og får også innskrenket bevegelighet i fingre. Dette er naturligvis ekstra utfordrende for pasienter som er avhengig av fingre for å orientere seg/lese og lignende. Vi har i cellekultursystem (transgene celler og dyrkede hudceller fra pasienter) klart å reversere aktiveringen nedstrøms for den affiserte reseptor ved å tilsette et medikament som er tilgjengelig til behandling av en annen tilstand. Vi er nå ved punktet der vi mener vi har faglig grunnlag for å kunne tilby dette til pasienter ved genforandringer i Gen 1 som persontilpasset medisin. Dersom dette har effekt vil det være av stor interesse og kan ha betydning for andre pasienter med mutasjoner i samme gen eller lignende sykdomsbilder. Det kan videre nevnes at samarbeidet mellom Øyavdelingen og Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin har ført til at pasienter med arvelige netthinnesykdommer nå får tilbud om diagnostisk exomsekvensering (utvidete genetiske analyser). Dette har bedret vår diagnostiske tilbud til denne gruppen betraktelig og danner et viktig grunnlag for å kunne finne pasienter som kan ha nytte av genterapi når dette blir tilgjengelig. Første type genterapi (RPE65) er forventet godkjent i EU i 2018 og vi har ved diagnostisk exomsekvensering identifisert pasienter som kan ha nytte av denne behandling.