SRC-2 and regulation of hepatic glucose metabolism
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 911485
- Ansvarlig person
- Jørn V. Sagen
- Institusjon
- Helse Bergen HF
- Prosjektkategori
- Utenlandsstipend
- Helsekategori
- Metabolic and Endocrine
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Rapporter
Diabetes er en folkesykdom hvor man finner øket utskillelse av glukose fra lever mens opptaket av sukker i andre perifere organer er redusert. Vi har studert hvordan proteinet SRC-2 kan påvirke den normale omsetningen av sukker i flere organer, og denne kunnskapen kan bidra til å øke vår forståelse av hvordan diabetes oppstår.Prosjektene ble igangsatt i forbindelse med et opphold i 2008-2009 ved laboratoriet til Dr. Bert W. O’Malley, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA. Dr. O’Malley er en av verdens ledende forskere på kjernereseptorbiologi. Fellesnevner for prosjektene er studier på hvilken rolle proteinet SRC-2 har for omsetningen av glukose i viktige metabolske organer.
Det ble nylig vist at SRC-2 står sentralt i reguleringen av leverens glukoseproduksjon ved faste. Hos mus hvor funksjonen av SRC-2 er slått ut (SRC-2 KO mus) er det blitt funnet lavt fasteblodsukker. Ved faste vil leveren normalt produsere glukose via to veier, og disse møtes i knutepunktet glukose-6-fosfatase (G6Pase), et enzym som omdanner glukose-6-fosfat til glukose. Denne reaksjonen er nødvendig for at glukose kan skilles ut fra leveren. Det viste seg at SRC-2 regulerer mengde G6Pase i lever. Vi ønsket derfor å undersøke hvilke signalveier som regulerer G6Pase via SRC-2, og data kan tyde på at cAMP/protein kinase A signalveien spiller en rolle her. Vi vil i løpet av 2010 fullføre disse eksperimentene i Bergen.
Koaktivatorer er en gruppe proteiner som stimulerer genuttrykket ved å aktivere kjernereseptorer. SRC-2 er en koaktivator som sammen med kjernereseptorer danner proteinkomplekser. Ved hjelp av massespektrometri (MS) har vi identifisert proteiner som kan danne komplekser med SRC-2 i levercellelinjen HepG2, og som dermed kan spille en rolle i reguleringen av G6Pase. Basert på blant annet allerede kjente funksjoner vil vi redusere antall proteinkandidater til 10-20. Interaksjon mellom SRC-2 og hvert enkelt kandidatprotein vil bli undersøkt nærmere. Vi vil studere hvilke effekter hvert enkelt kandidatprotein har på glukoseutskillelsen fra primære leverceller fra mus samt ekspresjonen av G6Pase. Kandidatproteinet med størst effekt vil bli undersøkt nærmere ved hjelp av museforsøk. Massespektrometriundersøkelsene er fullført og en liste over kandidater til videre undersøkelser er under utvikling. Prosjektet vil pågå i ytterligere to år i både Bergen og Houston.
Undersøkelsene med MS nevnt over resulterte også i nye og interessante funn. Vi identifiserte proteiner som spiller en rolle i insulin-avhengig glukoseopptak i muskel og fett. Selv om undersøkelsene ble gjennomført i en levercellelinje, tenker vi oss muligheten for at SRC-2 kan regulere glukoseopptaket i muskel og fett via en interaksjon med enkelte av de identifiserte proteinene. Dette er i så fall en hittil ukjent funksjon av SRC-2. Hos SRC-2 KO mus som gjennomgikk en belastning med kontinuerlig infusjon av insulin og glukose fant vi redusert glukoseutskillelse fra lever samt øket opptak av glukose i fettvev og enkelte muskelgrupper. Totalt forbrukte SRC-2 KO musene også mer glukose sammenlignet med normale dyr. Det gjenstår celleforsøk for å studere hvordan SRC-2 regulerer glukoseopptaket, og disse eksperimentene vil fortsette i Bergen og Houston. Studien ventes avsluttet i løpet av 2010, men resultatene danner grunnlag for nye forsøk relatert til hvordan SRC-2 kan regulere det insulin-avhengige glukoseopptaket i fett og muskel.
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest