eRapport

Hypotermi-indusert inflammasjon med øket kapillær permeabilitet og organdysfunksjon: Effekt av anti-inflammatorisk intervensjon i en dyremodell med etablert hypotermi.

Prosjekt
Prosjektnummer
911488
Ansvarlig person
Paul Husby
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Cardiovascular
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2012 - sluttrapport
Hypotermi ledsages av væske- og protein-ekstravasering som resulterer i ødem i ulike organsystemer og vev (1).Slik ødemdannelse påvirker organfunksjon etter oppvarming og har vært relatert til mulig kuldeindusert inflammasjon.I forbindelse med våre inflammasjonsstudier har vi implementert en ny vevssentrifugeringsteknikk for sampling av interstitiell væske til studier av vevsinflammasjon (2).Vi har studert inflammasjon under nedkjøling/stabil hypotermi (3), men finner ikke holdepunkter for kuldeindusert inflammasjon da TNF-a, IL-1ß og IL-6 forblir uendet (3). I den videre kartleggingen av kuldeindusert væske-ekstravasering har vi studert ulike farmakologiske intervensjoner med tanke på å minimalisering av lekkasje og ødemdannelse. ß2-adrenergic stimulering kan teoretisk bidra til stabilisering av endothelet med hemmet lekkasje via cAMP genering, men ble funnet uten effekt i våre eksperimentelle modeller(4). I en avsluttende serie har vi testet effekten av ulike anestesiprosedyrer (5) hvor propofol synes spesielt fordelaktig sammenlignet med isoflurane i forhold til utvikling av peroperativt ødem. Samtlige arbeider er avsluttet og danner grunnlaget for en PhD-avhandling som leveres til bedømning primo 2013 med basis i arbeidene 1-5. (1)Resuscitation 2008;79, 292-300 (2)Manuscript, ready for submission) (3)Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H1546-53 (4)Perfusion 2012, 27(5) 426-434 (5)Anesthesiology 2012;revision in review (2013) Aktuelle studier danner grunnlaget for endring av anestesiologiske rutiner i forhold til langvarig kirurgi med bruk av hypotermi og hjerte-lungemaskin hvor utsatte pasientgrupper vil profittere på intravenøse anestesiteknikker i forhold til tradisjonelle inhalasjonsteknikker med bruk av spesielt isoflurane som ifølge våre studier bidrar til øket mikrovaskulær permeabilitet for væske og proteiner. Videre kliniske studier er under planlegging.
2011
Prosjektet har studert mikrovaskulær væske- og proteinlekkasje med ødemdannelse relatert til hypotermiindusert inflammasjon i en dyreeksperimentell modell (gris). Ulike farmakologiske intervensjoner er studert i hypoterme dyr med og uten bruk av CPB.Forskningsgruppen har arbeidet med ulike problemstillinger relatert til klinisk og eksperimentell hypotermi. Hovedfokus i aktuelle periode har vært spesielt rettet mot kuldeinduserte væskefysiologiske forandringer ved A: hypoterm CPB og B:aksidentell / terapeutisk hypotermi. Fra tilgjengelig litteratur fremkommer divergerende data rundt hypotermi-indusert inflammasjon. Dette har vært spesielt fokusert i våre studier hvor vi har studert nivåendringer av ulike pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner under hypotermi. I egne serier har vi studert mikrovaskulær integritet / permeabilitet under kjøling og stabil hypotermi med og uten anti-inflammatorisk intervensjon (insulin). Data fra disse studiene er bearbeidet og under publisering. Våre funn avkrefter tilstedeværelsen av en utttalt kuldeindusert inflammasjons-aktivering. Således synes ikke insulin å ha modulerende effekt på den økte mikrovaskulare væskelekkasje en ser ved hypotermi / hypoterm CPB. I videre studier av kuldeindusert væskelekkasje har vi undersøkt effekten av ß2-adrenergic stimulation. ß2-adrenergika har stabiliserende effekter på endothelial permeabilitet via cAMP. Resultatene av disse studier er nettopp sendt ut for vurdering m.t.p. publisering og ble gjennomført i modell med hypoterm CPB. I samme modell har vi senest nettopp avsluttet studier på kapillær lekkasje relatert til anvendt anestesiteknikk hvor vi sammenliger isoflurane anestesi med kjent TIVA -regime (propofol). Isoflurane er rapportert å kunne gi redistribusjon av krystalloid bolusinfusjon til det ekstravaskulære rom (Anesthesiology, 2003;98:670-81). Resultatene er under bearbeidelse.
2010
Hypotermi gir øket kapillær lekkasje og ødemdannelse som bidrar til organdysfunksjon under/etter nedkjøling.Extravasert væske inneholder vann/albumin/protein. Mekanismene bak slik lekkasje er kompleks og lite kjent. Inflammasjon kan være medvirkende.Vi har i aktuelle studie sett på hvordan insulin og beta2-reseptoragonister påvirker kuldelekkasje.Hypotermi, nedkjøling, benyttes i klinisk behandling som ledd i organpreservasjon i forbindelse med åpen hjertekirurgi, aortakirurgi og og ved en rekke tilstander som f.eks. nedkjøling etter hjertestans. Hypotermi ledsages av væske- og protein-ekstravasering som resulterer i ødem i ulike organsystemer og vev.Slik ødemdannelse vil kunne påvirke organfunksjon under og etter nedkjøling.Bruk av hyperosmolare-kolloidale løsninger vil bremse slik ødemutvikling og dermed bedre postoperativ organfunksjon. Særlig postoperativ hjerte- og lunge-funksjon kan profittere på slik behandling (1). I egen studie har vi fokusert på insulins eventuelle effekter på væske- og protein-ekstravasering. Insulin har anti-inflammatoriske og endothel-stabiliserende egenskaper. Kulde gir signifikant stigning i TNF-alpha nivå. Dette skjer ikke under samtidig behandling med insulin. Sammenfallende med dette finner vi signifikant reduksjon i kuldeindusert hemokonsentrasjon, plasmavolum kontraksjon, væske-og proteinekstravasering (2). Funnene reflekterer muligens insulins antiinflammatoriske effekt men kan også gå på direkte effekter av insulin på endothelet. Videre studier vil gå videre inn i denne problematikken rundt insulins endothelpreserverende egenskaper. Et videre metodearbeid (3) er ferdigstillet siste året som muliggjør oppsamling av væske fra interstitiet for videre prosessering og inflammasjonsstudier og som vil bli benyttet i våre videre arbeider innen aktuelle felt. Referanser: 1: Kvalheim et al.,Infusion of hypertonic saline/starch during cardiopulmonary bypass reduces fluid overload and may impact cardiac function. Acta Anaesthesiol Scand 2010 Apr;54(4):485-93. 2: Brekke et al.,Has insulin an attenuating effect on fluid- and protein-shifts during cooling and hypothermia? - An experimental study in a porcine model -. Acta Anaesthesiol Scand 2010, Submitted. 3: Brekke H K et al., Isolation of interstitial fluid in skin during volume expansion: evaluation of a method in pigs. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010 Nov;299(5):H1546-53.
2009
Kuldeindusert vevsinflammasjon resulterer i øket kapillær væskelekkasje med utvikling av interstitielt ødem. I det aktuelle prosjektet studeres hvordan ulike anti-inflammatoriske droger påvirker den inflammatoriske prosessen og hvordan kapillær permeabilitet derved endres i forbindelse med en kontrollert hypotermi eksponering.Forskningsgruppen har gjennom en 12-års periode studert ulike mekanismer bak øket kapillær permeabilitet med øket væskeekstravasering ved hypotermi og ved hypotermi i forbindelse med bruk av ekstrakorporeal sirkulasjon (hjerte-lunge maskin). Gruppen arbeider p.t. med studier rundt betydningen av inflammasjon ved hypotermi-indusert øket væskepermeabilitet. 4 stipendiater er p.t. tilknyttet prosjektet. I et av delprosjektene studeres effekten av pulsatil versus non-pulsatil sirkulasjon ved bruk av hjerte-lunge maskin. Hypotesen er forventet mindre inflammasjons-aktivering og lekkasje etter pulsatil hjerte-lungemaskin flow. Studien har pågått gjennom 2009 og denne forsøksserien avsluttes medio mars 2010. Deretter vil materialet bli klargjort for publisering. I et annet delprosjekt studeres effekten av ulike drogers effekt på inflammasjon og relatert lekkasje. Et delarbeid er sendt til Am. J. Physiol og er p.t. tilbake for revisjon. Et videre delarbeid som fokuserer på insulins anti-inflammatoriske egenskaper og som avdekker en viss effekt på kapillær permeabilitet er under publisering.Et videre delarbeid i aktuelle delprosjekt er under bearbeidelse for publisering. Her studeres beta-2agonisters effekt på kapillær permeabilitet reflektert ved ekstravaseringsraten. I siste delprosjektet arbeider vi med inflammasjonskarakteristikk i de første timene etter alvorlig hypotermi og relaterer dette til posthypotermi vaskulær/kapillær dysfunksjon. Arbeidet er ferdig eksperimentelt og p.t. under bearbeidelse for publisering. Samtlige delarbeider følger planlagt progresjon og vil være i havn ultimo 2012. Et videre delprosjekt ble avsluttet i 2009 og er nå sammenfattet i en PhD avhandling som innleveres av cand. med. Venny Kvalheim for bedømmelse ultimo januar 2010.
Vitenskapelige artikler
Husby P, Brekke H K, Mongstad A, Farstad M, Haugen O, Kvalheim V L

Does ß2-adrenergic stimulation attenuate fluid extravasation during hypothermic cardiopulmonary bypass? An experimental study in pigs.

Perfusion 2012 Sep;27(5):426-34. Epub 2012 jun 17

PMID: 22711715

Brekke H K, Oveland E, Kolmannskog O, Hammersborg S M, Wiig H, Husby P, Tenstad O, Nedrebø T

Isolation of interstitial fluid in skin during volume expansion: evaluation of a method in pigs.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010 Nov;299(5):H1546-53. Epub 2010 aug 6

PMID: 20693393

Kvalheim V L, Farstad M, Steien E, Mongstad A, Borge B A, Kvitting P M, Husby P

Infusion of hypertonic saline/starch during cardiopulmonary bypass reduces fluid overload and may impact cardiac function.

Acta Anaesthesiol Scand 2010 Apr;54(4):485-93. Epub 2009 okt 29

PMID: 19878097

Tuseth V, Pettersen R J, Epstein A, Grong K, Husby P, Farstad M, Wentzel-Larsen T, Rotevatn S, Nordrehaug J E

Percutaneous left ventricular assist device can prevent acute cerebral ischaemia during ventricular fibrillation.

Resuscitation 2009 Oct;80(10):1197-203. Epub 2009 jul 23

PMID: 19631443

Brekke HK, Husby P, Kvalheim VL.

Does beta-2 adrenergic stimulation attenuate fluid extravasation during hypothermic cardiopulmonary bypass? An experimental stud

Proceedings of Euroanesthesia 2012; 4AP7-11.

Brekke HK, Lundemoen S, Kvalheim V, Husby P.

Propofol may reduce fluid loading and fluid extravasation during tepid CPB, compared to isoflurane. An experimental study in pig

ESICM proceedings 2012; p188: 0947

Brekke et al.,

Isolation and identification of inflammatry specific proteins in interstitial fluid in skin during acute overhydration.

Intensive Care Med 2010:36(2):S407

Kvalheim et al,.

The use of Hyperosmolar-hyperoncotic Solution in cardiac surgery: Any impact on organ function

Proceedings of the BITs 2nd Annual International Congress of Cardiology. 2010 Shanghai, China

Doktorgrader
Venny Lise Kvalheim

Exp. and clin. studies on the use of colloids and hyperosmolar additives during CPB: effects on periop fluid load, edema ....

Disputert:
mai 2010
Hovedveileder:
Prof. Paul Husby

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler