Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer

Prosjektnummer: 911491
Ansvarlig person: Christian A. Vedeler
Institusjon: Helse Bergen HF
Prosjektkategori: Forskningsprosjekt
Helsekategori: Neurological
Forskningsaktivitet: 4. Detection and Diagnosis

2012 - sluttrapport

-Vi har utvidet det diagnostiske repertoar av paraneoplastiske (onkonevrale) antistoffer. -Vi har utviklet en meget sensitiv teknikk (RIA) for å undersøke slike antistoffer. -Vi har rettet forskningen spesielt mot Yo antistoff som er knyttet til paraneoplastisk cerebellær degenerasjon og ovarie-/brystkreft. -Vi har vist at Yo antistoff har høyrere aviditet enn andre paraneoplastiske antistoffer. Dette tyder på patogen effekt av disse antistoffene. -Vi har vist at Yo antistoff reagerer med "cerebellar degeneration-related (CDR) antigen", CDR2 og CDR2L. Begge antigener er lokalisert cytoplasmatisk, men CDR2L er også membranbundet. Dette indikerer at CDR2L er det primære antigen for Yo antistoff. -Vi har vist at Yo antistoff påvirker Ca++ influks i Purkinje celler i kultur. Vår hypotese er at dette fører til tap av Purkinje celler som er karakteristisk ved paraneoplastisk cerebellær degeneraton ("dark cell degeneration"). -Vi har avdekket flere interessante interaksjons-proteiner til CDR2 og CDR2L både pre og postsynapstisk. -Videre studier går ut på å finne de funksjonelle egenskaper ved CDR2 og CDR2L. -Vi studerer også et annet CDR relatert antigen, CDR1. Dette arbeidet er i startfasen. Paraneoplastiske nevrologiske sykdommer er meget viktige da de manifesterer seg oftest hos pasienter før kreft er diagnostisert. Paraneoplastiske (onkonevrale) antistoffer er sentrale i diagnostikk av paraneoplastiske nevrologiske sykdommer. Disse sykdommene er modell for autoimmune sykdommer. Konsekvenser for helsetjenesten er at Nevrologisk Forskninglaboratorium har innført stadig flere slike analyser som rekvireres fra hele landet. Vi har videre vist at antistoffene er knyttet til ulike paraneoplastiske nevrologiske sykdommer, hvor limbisk encefalitt, cerebellær degenerasjon og perifer nevropati er de vanligste. Vi deltar aktivt i et europeisk samarbeid omkring paraneoplastiske nevrologiske sykdommer og har laget internasjonale retningslinjer for utredning og behandling av slike pasienter.

2011

Paraneoplastiske nevrologiske sykdommerParaneoplastiske nevrologiske sykdommer er meget viktige da de manifesterer seg oftest hos pasienter før kreft er diagnostisert. Onkonevrale antistoffer er sentrale i diagnostikk av paraneoplastiske nevrologiske sykdommer. Disse sykdommene er modell for autoimmune sykdommer. Forskningen er spesielt rettet mot anti-Yo og paraneoplastisk cerebellar degenerasjon, som er assosiert med ovarie-/brystkreft. Vi karaktersierer nå Yo antistoff/antigen interaksjon.Vi har i samarbeid med Kreftregisteret påvist ulike onkonevrale antistoffer (anti-Hu,Yo,Ri,amphiphysin, CRMP5, Ma1/2) som er assosiert med ulike paraneoplastiske nevrologiske sykdommer (f.eks. paraneoplastisk encefalomyelitt og paraneoplastisk cerebellær degenerasjon). Vi har utviklet en RIA test som er mer sensitiv for påvisning av slike antistoffer enn immunofluoresens og immunoblot. Vi har videre vist at antistoffene er knyttet til ulike paraneoplastiske nevrologiske sykdommer, hvor limbisk encefalitt, cerebellær degenerasjon og perifer nevropati er de vanligste. Forskningen er spesielt rettet mot anti-Yo som er knyttet til paraneoplastisks cerebellær degenerasjon og ovarie-/brystkreft. Vi har vist at anti-Yo har høyrere aviditet enn andre paraneoplastiske antistoffer. Dette tyder på patogen effekt av disse antistoffene. Videre er anti-Yo assosiert med CCDC104 antistoff, som også er relatert til celledeling. Forskningen har avdekket ulike antigerer knyttet til Yo-antistoff, nemlig cerebellar degeneration-related (CDR) antigener, CDR1, CDR2 og CDR2L. Vi arbeider nå med å karakterisere disse antigenene. De er høyt uttrykt i Purkinje celler i lillehjernen hvor vi finner tap av disse nevronene ved paraneoplastisk cerebellar degenerasjon. CDR2 har vi påvist i ulike kreftformer, ikke bare i ovarie-/brystkreft, samt at antigenene også kan uttrykkes i normalt vev. Dette tyder på at pasienter med paraneoplastisk cerebellar degenerasjon har immun reguleringssvikt. Vi deltar aktivt i europeisk samarbeid omkring paraneoplastiske nevrologiske sykdommer og har laget internasjonale retningslinjer for utredning og behandling av slike pasienter. Forskningsgruppen fikk også meget god evaluering av Forskningsrådet i 2011

2010

Paraneoplastiske nevrologiske sykdommerParaneoplastiske nevrologiske sykdommer (PNS) er forårsaket av en autoimmun reaksjon mot kreftceller og nerveceller. Vi studerer kliniske, immunologiske og cellebiologiske aspekter ved PNS, spesielt ved paraneoplastisk cerebellar degenerasjon.PNS er heterogene nevrologiske sykdommer, men vanligste manifestasjon er limbisk encefalitt, polynevropati og cerebellar degenerasjon. Vanligste assosierte kreftformer er lunge-, ovarie- og brystkreft. De hyppigst forekommende paraneoplastiske antistoffene er anti-Hu, anti-CRMP5 og anti-Yo. Vi har nylig vist dette i et samarbeid med å opprette en europeisk database (PNSEuronetwork), samt vår egen norske database med opplysninger fra Kreftregisteret. Imidlertid er bildet meget komplekst da ulike paraneoplastiske manifestasjoner kan forekomme i det sentrale og perifere nervesystem, sjeldne kreftformer kan være assosiert og likeledes sjeldne paraneoplastiske antistoffer. Videre har vi vist at en meget sensitiv radioimmune assay ofte er nødvendig for å detektere paraneoplastiske antistoffer. De paraneoplastiske antistoffene er rettet mot antigener i kreftceller og nerveceller. Imidlertid har vi vist at det paraneoplastiske antigenet til anti-Yo, cerebellar degeneration associated protein (CDR2), ikke bare uttrykkes i kreftceller, men også i ikke-kreft relatert vev. Vi har påvist lik mengde mRNA, protein og ingen sekvensulikheter i CDR2 i ulike ovarie svulster og normalt vev. Disse resultatene indikerer at pasienter med PNS har en immun dysregulering som vi sannsynlig også finner hos andre pasienter med autoimmune sykdommer. Vi har nylig transfektert celler med CDR2 og arbeider med å lokalisere proteinet i celler. Videre har vi startet et 2-hybrid system for å karakterisere CDR2 funksjon.

2009

Paraneoplastiske nevrologiske sykdommerParaneoplastiske nevrologisk sykdommer er heterogene med ulike symptomer og funn som kan korreleres til forskjellige former for kreft. Paraneoplastiske nevrologiske antistoffer er viktige for diagnostikk av slike syndromer.Paraneoplastiske antistoffer kan påvises i serum og ryggmargsvæske hos pasienter med ulike nevrologiske sykdommer som skyldes en immunologisk kryssreaksjon mellom kreftceller og nevroner. Vi har testet sera fra 555 pasienter med mistanke om paraneoplastisk nevrologisk syndrom for 6 ulike paraneoplastiske nevrologiske antistoffer med ulike serologiske teknikker. Vi fant ett eller flere slike antistoffer hos 66/555 pasienter (12%) ved hjelp av en immunopresipitasjonsassay som vi tidligere har vist å være mest sensitiv for påvisning av slike antistoffer. De vanligste antistoffene i denne assay var anti-Yo, anti-Hu og anti-CRMP5, og de vanligste syndromene var encefalomyelitt, cerebellar degenerasjon og perifer nevropati. Studien er utført i samarbeid med Kreftregisteret og er innsendt for publikasjon. Vi har i denne studien også pasientgrupper med ulike kreftformer og paraneoplastiske nevrologiske syndromer uten kjente paraneoplatiske antistoffer som vi vil undersøke nærmere med tanke på nye kreftmarkører. Vi samarbeider videre med Lungeavdelingen ved Haukeland Universitessykehus for å studere sera fra pasienter med KOLS fulgt over flere år for forekomst av paraneoplastiske antistoffer. Dette for å kunne finne eventuell assosiasjon med tidlig lungekreft. Innen basalforskning har vi startet et 2-hybrid system for å forøke å kartlegge funksjonelle egenskaper til et viktig paraneoplastisk antigen, Cdr2. Dette antistoffet studerer vi nå i sera fra pasienter med gynekologisk kreft og korrelerer forekomst i ovarie kreft biopsier, samt i annet kreftmateriale og normalt vev. Vi arbeider også videre med studier av lokalisasjon og funksjon til Cdr2 og et assosiert protein, Cdr2L. Det vises forøvrig til rapport vedrørende karakterisering av paraneoplastiske autoantistoffer.

Vitenskapelige artikler

Giometto Bruno, Vitaliani Roberta, Lindeck-Pozza Elisabeth, Grisold Wolfgang, Vedeler Christian

Treatment for paraneoplastic neuropathies.

Cochrane Database Syst Rev 2012;12():CD007625. Epub 2012 des 12

PMID: 23235647

Trier Nicole Hartwig, Hansen Paul Robert, Vedeler Christian A, Somnier Finn Engeborg, Houen Gunnar

Identification of continuous epitopes of HuD antibodies related to paraneoplastic diseases/small cell lung cancer.

J Neuroimmunol 2012 Feb;243(1-2):25-33. Epub 2012 jan 20

PMID: 22264992

Vedeler Christian

Difficult treatment--many options.

Tidsskr Nor Laegeforen 2012 Oct;132(19):2185.

PMID: 23076490

Raspotnig M, Vedeler C A, Storstein A

Onconeural antibodies in patients with neurological symptoms: detection and clinical significance.

Acta Neurol Scand Suppl 2011.

PMID: 21711262

Vigliani Maria Claudia, Honnorat Jerome, Antoine Jean-Christophe, Vitaliani Roberta, Giometto Bruno, Psimaras Dimitri, Franchino Federica, Rossi Carlotta, Graus Francesc, PubMed.ItemsChoiceType2[]

Chorea and related movement disorders of paraneoplastic origin: the PNS EuroNetwork experience.

J Neurol 2011 Nov;258(11):2058-68. Epub 2011 mai 11

PMID: 21559939

Briani C, Vitaliani R, Grisold W, Honnorat J, Graus F, Antoine J C, Bertolini G, Giometto B, PubMed.ItemsChoiceType2[]

Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma.

Neurology 2011 Feb;76(8):705-10.

PMID: 21339498

Storstein Anette, Monstad Sissel Evy, Haugen Mette, Mazengia Kibret, Veltman Dana, Lohndal Emilia, Aarseth Jan, Vedeler Christian

Onconeural antibodies: improved detection and clinical correlations.

J Neuroimmunol 2011 Mar;232(1-2):166-70. Epub 2010 nov 19

PMID: 21093932

Totland Cecilie, Aarskog Nina K, Eichler Tilo W, Haugen Mette, Nøstbakken Jane K, Monstad Sissel E, Salvesen Helga B, Mørk Sverre, Haukanes Bjørn I, Vedeler Christian A

CDR2 antigen and Yo antibodies.

Cancer Immunol Immunother 2011 Feb;60(2):283-9. Epub 2010 nov 16

PMID: 21080165

Titulaer M J, Soffietti R, Dalmau J, Gilhus N E, Giometto B, Graus F, Grisold W, Honnorat J, Sillevis Smitt P A E, Tanasescu R, Vedeler C A, Voltz R, Verschuuren J J G M, PubMed.ItemsChoiceType2[]

Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force.

Eur J Neurol 2011 Jan;18(1):19-e3. Epub 2010 sep 29

PMID: 20880069

Vedeler Christian A, Mellgren Svein Ivar, Omdal Roald, Torbergsen Torberg, Aasly Jan

[Intravenous IgG for treatment of neuromuscular diseases].

Tidsskr Nor Laegeforen 2010 Sep;130(17):1717-20.

PMID: 20835282

Giometto Bruno, Grisold Wolfgang, Vitaliani Roberta, Graus Francesc, Honnorat Jérôme, Bertolini Guido, PubMed.ItemsChoiceType2[]

Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database: a European study from 20 centers.

Arch Neurol 2010 Mar;67(3):330-5.

PMID: 20212230

Petzold Axel, Altintas Ayse, Andreoni Laura, Bartos Ales, Berthele Achim, Blankenstein Marinus A, Buee Luc, Castellazzi Massimiliano, Cepok Sabine, Comabella Manuel, Constantinescu Cris S, Deisenhammer Florian, Deniz Gunnur, Erten Gaye, Espiño Mercedes, Fainardi Enrico, Franciotta Diego, Freedman Mark S, Giedraitis Vilmantas, Gilhus Nils Erik, Giovannoni Gavin, Glabinski Andrzej, Grieb Pawel, Hartung Hans-Peter, Hemmer Bernhard, Herukka Sanna-Kaisa, Hintzen Rogier, Ingelsson Martin, Jackson Samuel, Jacobsen Steve, Jafari Naghmeh, Jalosinski Marcin, Jarius Sven, Kapaki Elisabeth, Kieseier Bernd C, Koel-Simmelink Marleen J A, Kornhuber Johannes, Kuhle Jens, Kurzepa Jacek, Lalive Patrice H, Lannfelt Lars, Lehmensiek Vera, Lewczuk Piotr, Livrea Paolo, Marnetto Fabiana, Martino Davide, Menge Til, Norgren Niklas, Papuc Eva, Paraskevas George P, Pirttilä Tuula, Rajda Cecília, Rejdak Konrad, Ricny Jan, Ripova Daniela, Rosengren Lars, Ruggieri Maddalena, Schraen Susanna, Shaw Gerry, Sindic Christian, Siva Aksel, Stigbrand Torgny, Stonebridge Iva, Topcular Baris, Trojano Maria, Tumani Hayrettin, Twaalfhoven Harry A M, Vécsei László, Van Pesch Vincent, Vanderstichele Hugo, Vedeler Christian, Verbeek Marcel M, Villar Luisa Maria, Weissert Robert, Wildemann Brigitte, Yang Cui, Yao Karen, Teunissen Charlotte E

Neurofilament ELISA validation.

J Immunol Methods 2010 Jan;352(1-2):23-31. Epub 2009 okt 24

PMID: 19857497

Totland Cecilie, Bredholt Geir, Haugen Mette, Haukanes Bjørn Ivar, Vedeler Christian A

Antibody to CCDC104 is associated with a paraneoplastic antibody to CDR2 (anti-Yo).

Cancer Immunol Immunother 2010 Feb;59(2):231-7.

PMID: 19680650

Vedeler C A, Storstein A

Autoimmune limbic encephalitis.

Acta Neurol Scand Suppl 2009.

PMID: 19566502

Storstein A, Krossnes B K, Vedeler C A

Morphological and immunohistochemical characterization of paraneoplastic cerebellar degeneration associated with Yo antibodies.

Acta Neurol Scand 2009 Jul;120(1):64-7.

PMID: 19486326

Monstad Sissel Evy, Knudsen Anette, Salvesen Helga B, Aarseth Jan H, Vedeler Christian A

Onconeural antibodies in sera from patients with various types of tumours.

Cancer Immunol Immunother 2009 Nov;58(11):1795-800. Epub 2009 mar 18

PMID: 19294382

Storstein Anette, Vedeler Christian A

[Paraneoplastic neurological syndromes]

Tidsskr Nor Laegeforen 2009 Mar;129(6):524-8.

PMID: 19282889

Monstad S E, Nøstbakken J K, Vedeler C A

CRMP5 antibodies found in a patient with limbic encephalitis and myasthenia gravis.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009 Feb;80(2):241-2.

PMID: 19151024

Qvale T, Storstein A, Mazengia K, Eagan TM, Bakke PS, Vedeler CA

Hu antibodies are present in smokers with chronic obstructive pulmonary disease without cancer or neurological disease

ISNI, Boston Nov, 2012

Eichler TW, Totland C, Haugen M, Qvale TH, Mazengia K, Storstein A, Haukanes BI, Vedeler CA.

Characterization of Yo antibodies

ISNI, Boston Nov, 2012

Raspotnig M, Haugen M, Vedeler C, Storstein A.

Paraneoplastic neurological manifestations in patients with lung cancer without onconeural antibodies

ISNI, Boston Nov, 2012

Vedeler C

Paraneoplastic neurological syndromes

The 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress

Totland C, Aarskog N, Haugen M, Nøstbakken J, Monstad S, Salvesen H, Mørk S, Haukanes B, Vedeler CA.

Paraneoplastic Yo-antibodies are not relate to the presence of cerebellar degeneration-associated CDR2 antigen in ovarian cancer

J. Neuroimmunol 2010: 288; 191

Vedeler C

Paraneoplastic neurologic disorders

J Neurol Sci 285S1 (2009) S21

Doktorgrader

Cecilie Totland

Onconeural antibodies with special reference to anti-Yo

Disputert:: desember 2011
Hovedveileder:: Christian Vedeler

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern - Informasjonskapsler