eRapport

Metabolic side effects of antipsychotic drugs

Prosjekt
Prosjektnummer
911537
Ansvarlig person
Silje Skrede
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskerutdanning - dr.grad
Helsekategori
Mental Health
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2012 - sluttrapport
Vi har tatt flere viktige steg for å videreutvikle dyremodell for antipsykotikaindusert vektøkning og dyslipidemi. Blant annet har våre resultater understøttet at i rotte er medikamentindusert vektøkning forårsaket av økt apetitt. Økte serumnivåer kan likevel forekomme under medikamentbehandling når vektøkning er hindret gjennom begrenset matinntak. Dette er korrelert med direkte aktivering av lipogent genutrykk i fettvev. For å kunne utvikle medikamenter med mindre alvorlige bivirkninger, er det essensielt å forstå de molekylære mekanismene som medierer metabolske bivirkninger. De komplekse moleylære mekanismene medfører likevel at medikamentutvikling ligger et stykke frem.
2011
Arbeidet med å forbedre dyremodellen for bivirkninger av schizofrenimedisiner går fremover, og avdekker nye årsaksfohold.I løpet av året har prosjektet resultert i en rekke nye resultater fra dyrestudier, og disse har blitt publisert i internasjonale tidsskrifter. Prosjektet fokuserer på to hovedaspekter ved metabolske bivirkninger som oppstår ved behandling med medisiner mot schizofreni. Pasienter som får slike medikamenter, opplever økt apetitt og kan oppleve massiv vektoppgang på grunn av høyt matinntak. Overvekt er sannsynligvis blant risikofaktorene som medfører redusert levealder blant schizofrene, og bidrar også sterkt til at pasienter avbryter behandlingen. Vi har undersøkt hvilke mekanismer i hjernen som "skrur på" apetitten. Våre studier har vist at medikamentene virker gjennom aktivering av sentrale molekyler i hypothalamus, den delen av hjernen som integrerer og styrer energibalansen i kroppen. Signalmolekylene AMPK, NPY og AgRP aktiveres alle av olanzapin, ett av medikamentene som er kjent for å gi størst vektoppgang. AMPK er en viktig komponent i fettstoffskiftet i hjernen, og vi har tidligere vist at olanzapin og andre antipsykotiske medikamenter påvirker fettstoffskiftet ute i kroppen, det vil si i andre vev enn hjernen. Det er derfor svært interessant at påvirkening av fettstoffskiftet i hjernen kan bidra til ett av de mest synlige aspektene ved metabolske bivirkninger. Selv om matinntak og vektoppgang er viktig, har tidligere kliniske studier tydet på at enkelte metabolske forstyrrelser, blant annet forhøyede nivåer av fettstoffer (triglyserider og kolesterol) i blod og diabetes, kan være forårsaket av direkte medikamenteffekter i perifere vev, f.eks. i lever og i fettvev. Slike vektuavhengige effekter har ikke tidligere vært vist i dyremodeller. Vi gjennomførte derfor flere rottestudier der vi gav rottene olanzapin, men der noen dyr hadde begrenset mattilgang. Disse dyrene gikk ikke opp i vekt. Likevel hadde de forhøyede nivåer av triglyserider i blod, noe som støtter teorien om at metabolske bivirkninger ikke nødvendigvis er sekundære til overvekt. Samtidig påviste vi at gener som styrer fettstoffskiftet var påvirket av olanzapin, uavhengig av ernæringsstatus. Våre funn kan bidra til forståelsen av mekanismene bak metabolske bivirkninger, og kanskje for forebyggende behandling av metabolske bivirkninger, noe vi også er i ferd med å undersøke i vår dyremodell.
2010
Antipsykotiske medikamenter utgjør en svært viktig del av behandlingen av pasienter med schizofreni. Dessverre kan flere av de mest effektive medikamentene gi alvorlige metabolske bivirkninger som fedme, økte nivåer av fettstoffer i blodet, og sukkersyke, noe som trolig bidrar til den sterkt reduserte levealderen blant schizofrene pasienter.For å kartlegge de molekylære mekanismene bak metabolske bivirkninger, har vår forskningsgruppe tidligere brukt cellekulturer og funnet at flere antipsykotiske medikamenter stimulerer to transkripsjonsfaktorer, SREBP1 og SREBP2, som er henholdsvis regulerer fettsyre- og kolesterolsyntesen. Disse funnene har vi så bekreftet i en dyremodell, der rotter er behandlet med de aktuelle medikamentene. Akutte forsøk utført i 2009 og 2010 viste at SREBP aktiveres kort tid (minutter til timer) etter injeksjon av antipsykotiske medikamenter. I en to uker lang studie utført av vår forskningsgruppe gikk hunnrotter opp i vekt samtidig som de økte sitt matinntak, og nivåene av fettstoffer i blodet økte. I en behandlingsgruppe med begrenset mattilgang fikk rottene ingen vektøkning, men likevel økte fettstoffer i blodet. I begge behandlingsgruppene var SREBP-faktorene, sammen med SREBP-styrte gener, sterkt oppregulert i flere metabolsk aktive vev, blant annet i fettvev, som tidligere har vært lite undersøkt i denne sammenheng. Vi fant altså at effektene på SREBP-systemet ikke er forårsaket av økt matinntak og vektøkning, men kan skyldes direkte effekter av medikamentene i lever og fettvev. I 2010 gjennomførte vi en 8 uker lang rottestudie for å undersøke om disse mekanismene også er relevante ved lengre tids behandling. Vi fant da at den markante vektøkningen som er observert i rotter i løpet av de første behandlingsukene flater ut etter 7-8 uker, samtidig som endringene av fettnivåer i blod og av genuttrykk i lever og fettvev er mindre uttalte etter 8 enn etter 2 ukers behandling. Vi undersøkte videre virkningen av en bioaktiv fettsyre som potensielt kan motvirke de metabolske bivirkningene av antipsykotiske medikamenter. Tidligere dyreforsøk har vist at effekten av slike fettsyrer er størst i hannrotter, mens metabolske effekter av antipsykotiske medikamenter er størst i hunnrotter. Foreløpige resultater viser at intervensjonen kun har moderate effekter i hunnrotter, og vi vil gå videre med forsøk med hannrotter. Vår 8-ukersstudie viste at selv om den mest brukte rottemodellen for metabolske bivirkninger er relevant i tidlige behandlingsstadier, må man være svært bevisst på begrensningene ved modellen. Vi vil derfor gå videre med grundig karakterisering av både hunnrotter og andre dyremodeller for å kunne evaluere nytteverdien i videre studier av metabolske bivirkninger av antipsykotiske medikamenter.
Vitenskapelige artikler
Skrede Silje, Fernø Johan, Vázquez María Jesús, Fjær Sveinung, Pavlin Tina, Lunder Niclas, Vidal-Puig Antonio, Diéguez Carlos, Berge Rolf Kristian, López Miguel, Steen Vidar Martin

Olanzapine, but not aripiprazole, weight-independently elevates serum triglycerides and activates lipogenic gene expression in female rats.

Int J Neuropsychopharmacol 2012 Mar;15(2):163-79. Epub 2011 aug 19

PMID: 21854679 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Skrede Silje, Fernø Johan, Bjørndal Bodil, Brede Wenche Rødseth, Bohov Pavol, Berge Rolf Kristian, Steen Vidar Martin

Lipid-lowering effects of tetradecylthioacetic Acid in antipsychotic-exposed, female rats: challenges with long-term treatment.

PLoS One 2012;7(11):e50853. Epub 2012 nov 30

PMID: 23226405 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Jassim Goran, Skrede Silje, Vázquez María Jesús, Wergedal Hege, Vik-Mo Audun O, Lunder Niclas, Diéguez Carlos, Vidal-Puig Antonio, Berge Rolf K, López Miguel, Steen Vidar M, Fernø Johan

Acute effects of orexigenic antipsychotic drugs on lipid and carbohydrate metabolism in rat.

Psychopharmacology (Berl) 2012 Feb;219(3):783-94. Epub 2011 jul 12

PMID: 21748251

Fernø Johan, Varela Luis, Skrede Silje, Vázquez María Jesús, Nogueiras Rubén, Diéguez Carlos, Vidal-Puig Antonio, Steen Vidar M, López Miguel

Olanzapine-induced hyperphagia and weight gain associate with orexigenic hypothalamic neuropeptide signaling without concomitant AMPK phosphorylation.

PLoS One 2011;6(6):e20571. Epub 2011 jun 13

PMID: 21695181

Ferno Johan, Skrede Silje, Vik-Mo Audun Osland, Jassim Goran, Le Hellard Stephanie, Steen Vidar Martin

Lipogenic effects of psychotropic drugs: focus on the SREBP system.

Front Biosci 2011;16():49-60. Epub 2011 jan 1

PMID: 21196158

Doktorgrader
Silje Skrede

Developing a rodent model for antipsychotic-induced metabolic adverse effects

Disputert:
april 2012
Hovedveileder:
VIdar Steen
Goran Jassim

Metabolic effects of antipsychotic drugs

Disputert:
oktober 2012
Hovedveileder:
Vidar Steen

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler