eRapport

The diabetic gut

Prosjekt
Prosjektnummer
911538
Ansvarlig person
Eirik Søfteland
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskerutdanning - dr.grad
Helsekategori
Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2014 - sluttrapport
Hva føler den diabetiske tarmen? Mange pasienter med diabetes har plager fra mage/tarmkanalen. Symptomer som kvalme, tidlig metthet, oppblåsthet, oppkast og smerte er typiske, og kan medføre betydelig nedsatt livskvalitet. Årsaken er ukjent, men forsinket tømming av magesekk grunnet nevropati er en hypotese. Dette prosjektet forsøker å kartlegge mekanismene som er involvert. Prosjektet startet i 2010, og inkluderte studiepasienter i perioden 2011-2012. Hovedresultatene har blitt publisert i perioden 2013-2014 i en serie fagfellevurderte publikasjoner i internasjonale tidsskrift. Blant de viktigste funnene kan nevnes at personer med diabetes og perifer somatosensorisk polynevropati har samtidig redusert følsomhet for både trykk, temperatur og elektrisk stimulasjon i tarmen. Videre har vi funnet at personer med diabetes og gastrointestinale plager forenlig med gastroparese har redusert følsomhet i tarmen for trykk, temperatur og elektrisk stimulasjon. Vi så også at kun 60 % av disse hadde forsinket magetømming (gastroparese). Det var ingen korrelasjon mellom grad av symptomer og magetømmingshastighet. I løpet av 2014 har mye fokus vært rettet mot fullføring av doktorgrad – PhD. Kappen, med tittelen «The diabetic gut – mapping visceral sensations from gut to brain» ble funnet verdig å vurderes med tanke på PhD-graden, og den 11. september 2014 ble disputas gjennomført. Således ble prosjektene og PhD-graden som ble finansiert av Helse Vest avsluttet på denne tid. Tilstanden gastroparese diagnostiseres per i dag ved hjelp av måling av magetømmingshastigheten. Et av våre hovedfunn er at det er en dårlig korrelasjon mellom symptomer og magetømmingshastighet. Man kan si at dette parameteret er en relativt dårlig biomarkør på gastroparese som tilstand. På denne bakgrunn bør spesialisthelsetjenesten vurdere magetømmingshastigheten med forbehold, og sett opp mot øvrige parametre som symptomscore, øvrig klinikk inkludert autonom dysfunksjon. Videre forskning er påkrevet for å se hvilke parametre som kan utgjøre bedre biomarkører for gastroparese. Vi har også påvist at autonom dysfunksjon er utbredt i både proksimale og distale deler av mage- tarmkanalen, og i tillegg i det kardiale autonome systemet. Vi foreslår at nevropati bør anses å være en generalisert sykdom, og at klinikere må lete aktivt etter – og forvente - at nevropatiske komplikasjoner oppstår i flere organsystem samtidig.
2013
Mange pasienter med diabetes har plager fra mage/tarmkanalen. Symptomer som kvalme, tidlig metthet, oppblåsthet, oppkast og smerte er typiske, og kan medføre betydelig nedsatt livskvalitet. Årsaken er ukjent, men forsinket tømming av magesekk grunnet nevropati er en hypotese. Dette prosjektet forsøker å kartlegge mekanismene som er involvert.I perioden 2011-2012 ble 20 pasienter med diabetes og plager fra mage/tarmkanalen inkludert i vårt forskningsprosjekt. Som sammenligningsgrunnlag 16 friske kontroller med lik alder, kjønn og vekt. Vi ønsket å finne årsaken til disse plagene, hvor stor del av mage/tarmkanalen som var affisert, og hvordan dette forholdt seg i forhold til andre diabeteskomplikasjoner. For å undersøke følsomheten i mage/tarmkanalen benyttet vi en spesialkonstruert sonde. Den har en ballong i enden, og gjennom denne kan man sirkulere varmt og kaldt vann (undersøke temperaturfølsomhet), den kan utvide seg (trykkfølelse), og det er to elektroder (elektrisk stimulasjon). Deltagerne ble undersøkt både i spiserøret og i endetarmen. Utover å teste følsomheten registrerte vi også hjerneaktiviteten ved elektrisk stimulasjon. Dette ble gjort med en hette på hodet som registrerer elektrisk aktivitet i hjernen (EEG). Ved å registrere hjerneaktiviteten like etter en stimulus er det mulig å finne hvilke sentra i hjernen som blir aktivert. Alle deltagerne ble også undersøkt med tanke på hjertefrekvensvariabilitet - et tegn på diabetesrelatert hjerteskade, og de fikk gjort magnettomografiundersøkelse (MR) av hjernen. Spørreskjema med tanke på mageplager og livskvalitet ble også fylt ut. Disse omfattende undersøkelsene resulterte i en rekke data som det har tatt tid å bearbeide. Størstedelen av 2012-2013 har gått med til dette arbeidet, og i løpet av 2013 har vi kommet godt i gang med publiseringen av resultatene. Våre viktigste funn er at pasienter med diabetes og mage/tarmplager har redusert følsomhet for både trykk, temperatur og elektrisk stimulasjon både i spiserør og endetarm. Det ser altså ut til å være et generalisert mage/tarmproblem. Videre har vi funnet at den elektriske aktiviteten i hjernen ved stimulasjon forløper seg annerledes hos pasientene. Andre hjerneområder aktiveres, og det er også forskjeller i hvilke sentra som kommuniserer med hverandre hos pasientene sammenlignet med de friske kontrollene. Ikke overraskende har pasientene nedsatt livskvalitet og scorer høyere på skjema for mage/tarmplager, men flere av disse spørreskjemaparametrene korrelerte (samvarierte) med grad av redusert følsomhet registrert i spiserør/endetarm. Ved å undersøke MR-bildene grundigere fant vi også at det var endringer i hjernens mikrostruktur i de områder som er dypest involvert i å vurdere og behandle signaler fra mage/tarm. Konklusjon: Pasienter med diabetes og mage/tarmplager ser ut til å ha generalisert følsomhetsreduksjon i mage/tarmkanalen. Det er ikke bare endringer i periferien, men vi ser også klare tegn til at hjernens anatomi og elektriske aktiveringsmønster er endret hos disse pasientene. Funnene kan ha en betydelig behandlingskonsekvens, siden de peker på en sentralnervøs komponent som hittil ikke har fått oppmerksomhet hos denne pasientgruppen.
2012
Personer med diabetes kan ha komplikasjoner i mage/tarmkanalen som er relatert til nerveskade/nevropati.Forskningsgruppen vår undersøker sammenhengen mellom diabetes, diabetesrelaterte nerveskader, og forandringer i mage/tarmkanalen. Diabetes er en sykdom i vekst! Fedmeepidemien gjør at stadig flere personer utvikler tilstanden. En av de vanligste diabetiske senkomplikasjonene er nevropati (nerveskade). Diabetes nevropati er skade på nervefibrene hvor signalkvalitet og -hastighet reduseres. Vanligste symptom er kroniske smerter, men også redusert følsomhet eller allodyni (lett stimulasjon utløser smerte) kan ses. Også det ikke-viljestyrte nervesystemet angripes, dette kalles autonom nevropati, og medfører forstyrrede mage/tarmbevegelser og smerter i buken. Alle disse komplikasjonene medfører betydelig redusert livskvalitet, men på grunn av nervesystemets kompliserte oppbygging, og usikkerhet vedrørende årsaksforhold er det få allment anerkjente biomarkører eller andre diagnostiske hjelpemiddel. Vi har i perioden 2011-2012 undersøkt sensoriske forhold i hud, muskel, ben og tarm hos 18 personer med diabetes og 16 friske kontroller. Vi har også undersøkt hjerterytmen som mål på det autonome nervesystem. I tillegg har vi ved hjelp av elektroder på hodet (avansert 128-kanalers EEG) registrert hvordan det sensoriske signalet bearbeides i hjernen. For å kunne si nærmere hvilken anatomisk struktur som er involvert har vi også MR (magnetisk resonans)-bilder på studiedeltagerne. Resultater: Per januar 2013 arbeider vi fortsatt med å bearbeide data, men vi har også en rekke resultater som allerede er publisert i gode tidsskrift. Det viser seg at personer med diabetes har nokså uttalte forandringer også i nervetrådene som styrer følsomhet i mage/tarm. Følsomheten i tarmen er redusert. Videre er det mikrostrukturelle endringer i de delene av hjernen som er kjent for å være involvert i bearbeidelse av signaler fra tarmen. Resultatene tyder på at hjernen er en like sentral aktør som selve tarmen når det gjelder disse mage/tarmsymptomene. Videre har vi funnet funksjonelle endringer i de samme regioner, med EEG-endringer i tilsvarende regioner. Resultatene gir ny og noe overraskende informasjon om hjernens viktighet når det gjelder diabetiske senkomplikasjoner. Videre plan: 2013 blir et år preget av ferdigstilling av resultatene og skriving av artikler. Første 2 artikler ventes ferdigstilt i februar.
2011
Diabetesnevropati kan også ramme mage-tarmkanalen. Vi arbeider nå med flere store prosjekter for å finne forklaringen på mage-tarmplager ved diabetes. DIAMARK - vårt hovedprosjekt - diskuteres i detalj nedenfor.DIAMARK: Bakgrunn: Nevropati er en av de aller vanligste diabeteskomplikasjonene, og rammer opp til 70 % av alle personer med diabetes (DM). Alle deler av nervesystemet kan affiseres, men mest omtalt er den perifere sensorimotoriske nevropati, dvs. som gir redusert følelse, smerte og redusert kraft i ekstremitetene. Mindre omtalt og undersøkt er autonom nevropati, dvs. som affiserer det autonome nervesystemet. Dette er nervetrådene som regulerer de indre organers funksjoner, slik som hjerterytmen, mage/tarmtømming, urinblære, svettekjertler og seksuelle reflekser. Undersøkelser viser at uavklarte plager fra disse organene er hyppigere ved DM enn den øvrige befolkningen, men dessverre er dette lite kjent blant klinikere, og et forsømt tema innen forskningen. En av årsakene kan være at området krysser svært mange fagfelt (endokrinologi, gastroenterologi, kardiologi, nevrologi, radiologi etc). Det omtalte prosjektet planlegges i forlengelse av et årelangt samarbeide mellom medisinske avdelinger på Haukeland Universitetssykehus og Aalborg sygehus/Århus Universitetssygehus i Danmark. Vi fokuserer i denne studien på biomarkører ved DM-relaterte komplikasjoner i mage-tarmkanalen. 40-75 % av personer med DM har uavklarte mage/tarmplager, slik som kvalme, oppkast, tidlig metthet, oppblåsthet, smerte, forstoppelse og/eller diaré. Patogenesen er kompleks (motor dysfunksjon, autonom nevropati, blodsukkerkontroll, psykologiske faktorer, bindevevsendringer etc.) Det er vanskelig å undersøke og diagnostisere tilstanden, da det finnes få validerte biomarkører. En utfordring er nervesystemets komplekse oppbygging med forskjellige reseptorer og baner for forskjellige stimuli. Å undersøke grad av autonom nevropati i andre deler av nervesystemet kan gi et indirekte svar. En annen mulighet er å måle mage-, eller tarmtømmingshastigheten (denne kan være forsinket). En av våre tidligere studier har vist forsinket nerveledningshastighet fra spiserør til hjernen, og at det samme signalet bearbeides forskjellig i hjernen til undersøkelsespersoner vs. friske kontroller. Vi bygger nå videre med en grundig undersøkelse av følelsesevnen og signalbearbeidelsen hos personer med DM og mage/tarmplager. Målet er å avklare hvordan symptomene utvikler seg , hvilke biomarkører som kan brukes til tidligere diagnostikk og hvilken behandling som ville være den beste. Metoder: 20 pasienter med DM og mage/tarmkomplikasjoner og 15 friske inviteres til å delta. Vi bruker glukose clamp for å sikre likt nivå av glukose og insulin for alle. En tynn sonde legges i spiserøret, og vi måler følsomheten for varme, trykk og elektrisk stimulasjon. Samtidig tar vi opp 128-kanalers EEG for å registrere hjernens bearbeidelse av signalene. Deretter anlegges en tynn rektumsonde, og de samme undersøkelser gjentas. Ved en annen anledning tar vi 24-t EKG (Holter) for å se på hjertefrekvensvariabiliteten som et mål på autonom nevropati. Det tas også blodprøve til måling av relevante markører (GLP-1, ghrelin etc). Det utføres 3 Tesla MR-opptagelse av hjernen. Signalene fra EEG kan deretter overføres til pasientens unike MR-bilde, for å bedre muligheten til klargjøre den nøyaktige utbredelsen av aktivitet i deltagernes hjerner. Oppsummering: Studien undersøker ved avanserte metoder sentrale og perifere følelsesmekanismer hos personer med mage/tarmkomplikasjoner av DM i håp om å kunne bedre diagnostikk og behandling hos denne forsømte pasientgruppen. Status pr 2011: Inkludert 15 pasienter og 15 friske kontroller, gjennomført protokoll. Ingen data er bearbeidet foreløpig, dette forventes i 2012. Øvrige pågående prosjekter i 2011-12: DINGO: utredning av sammenheng mellom autonom nevropati (definert ovenfor) og forsinket magetømming Bergen DPN: sammenligning av perifer tykkfibernevropati ("vanlig diabetesnevropati") og følsomhet i tarmslimhinne samt over bein og muskel.
2010
Status for doktorgradsprosjektet "the Diabetic Gut" for 2010. Prosjektet har vært i en aktiv planlegginsfase, og har også gjennomført 3 store datainnsamlingsperioder i.l.a. 2010. Progresjonen anses å være svært god ut fra tilgrunnliggende 50 % stipendiatstilling.Helse Vest finansierer en 50 % (6 år) doktorgradsstipendiat i dette prosjektet. 2010 var første år av dette stipendet, men relaterte studier foregikk allerede før dette, derav ovennevnte publiserte artikler. Prosjektet er i en tidlig fase, det vil si at størstedelen av halvåret har gått med til litteratursøk, skrive protokoller (3 stk) og deretter å søke til etisk komite. Vi har nå 3 pågående studier som kan nok vil inngå i doktorgradsarbeidet i forskjellig grad. (Alle ble godkjente av REK i 2010.) 1) DIAMARK: dette er en studie som undersøker hvordan følsomhet i mage-tarmkanal hos diabetikere skiller seg fra friske, og hvordan personer med diabetes (og mage/tarmkomplikasjoner pga autonom nevropati) bearbeider stimuli fra tarmen. Vi benytter en sonde i spiserør og endetarm hos deltagerne og registrerer hjerneaktiviteten med EEG og 3T MR. Vi registrer også følsomhet for forskjellige typer stimuli, slik som trykk, varme og el (dvs. multimodalitet). 2) Bergen DPN Multimodal rektumstudie. I denne studien undersøker vi pasienter med kjent nevropati i bena (dokumentert med nevrofysiologiske undersøkelser). Vi ønsker å se i hvilken grad disse pasientene samtidig har endret følsomhet i GI-traktus. Vi bruker den samme multimodale modell som 1), men bruker også andre undersøkelser på nevropati. 3) DINGO-studien. I denne studien inkluderes pasienter som har kjent gastroparese. Vi undersøker med to forskjellige metoder mtp gastroparese, og sammenligner disse. Vi undersøker grad av annen form for nevropati, for å se på korrelasjonen mellom disse. Vi regner med å ha resultater fra 1) og 2) klar i løpet av 2011, og at vi kan begynne å publisere og presentere disse i 2011-2012. 3) er en lav-intensitetsstudie, og jeg regner ikke med publikasjoner før 2012-2013. Stipendiaten har også holdt foredrag om diabetiske mage/tarmkomplikasjoner ved en rekke mindre nasjonale møter (f.eks Diabetesforskningskonferansen, Endokrinologisk vintermøte, Diabetesforum Hordaland, Diabetsforum Møre og Romsdal etc) i løpet av året. Gruppen har også tatt veilederansvar for 4 medisinstudenter ifm. særoppgaver innen dette området. Gruppen opplever at fremdriften er tilfredsstillende.
Vitenskapelige artikler
Lelic D, Brock C, Simrén M, Frøkjaer J B, Søfteland E, Dimcevski G, Gregersen H, Drewes A M

The brain networks encoding visceral sensation in patients with gastrointestinal symptoms due to diabetic neuropathy.

Neurogastroenterol Motil 2014 Jan;26(1):46-58.

PMID: 24050116

Søfteland Eirik, Brock Christina, Frøkjær Jens B, Brøgger Jan, Madácsy László, Gilja Odd H, Arendt-Nielsen Lars, Simrén Magnus, Drewes Asbjørn M, Dimcevski Georg

Association between visceral, cardiac and sensorimotor polyneuropathies in diabetes mellitus.

J Diabetes Complications 2014 May-Jun;28(3):370-7. Epub 2013 okt 29

PMID: 24355661 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Søfteland Eirik, Brock Christina, Frøkjær Jens B, Simrén Magnus, Drewes Asbjørn M, Dimcevski Georg

Rectal sensitivity in diabetes patients with symptoms of gastroparesis.

J Diabetes Res 2014;2014():784841. Epub 2014 jul 22

PMID: 25136644 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Frøkjær Jens Brøndum, Andersen Lars Wiuff, Brock Christina, Simrén Magnus, Ljungberg Maria, Søfteland Eirik, Dimcevski Georg, Yavarian Yousef, Gregersen Hans, Drewes Asbjørn Mohr

Altered brain microstructure assessed by diffusion tensor imaging in patients with diabetes and gastrointestinal symptoms.

Diabetes Care 2013 Mar;36(3):662-8. Epub 2012 nov 8

PMID: 23139372

Brock C, Graversen C, Frøkjaer J B, Søfteland E, Valeriani M, Drewes A M

Peripheral and central nervous contribution to gastrointestinal symptoms in diabetic patients with autonomic neuropathy.

Eur J Pain 2013 Jul;17(6):820-31. Epub 2012 des 12

PMID: 23239083

Lelic D, Brock C, Søfteland E, Frøkjær J B, Andresen T, Simrén M, Drewes A M

Brain networks encoding rectal sensation in type 1 diabetes.

Neuroscience 2013 May 1;237():96-105. Epub 2013 feb 4

PMID: 23384609

Frøkjær J B, Brock C, Søfteland E, Dimcevski G, Gregersen H, Simrén M, M Drewes A

Macrostructural brain changes in patients with longstanding type 1 diabetes mellitus - a cortical thickness analysis study.

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013 Jun;121(6):354-60. Epub 2013 jun 6

PMID: 23757052

Brock Christina, Søfteland Eirik, Gunterberg Veronica, Frøkjær Jens Brøndum, Lelic Dina, Brock Birgitte, Dimcevski Georg, Gregersen Hans, Simrén Magnus, Drewes Asbjørn Mohr

Diabetic autonomic neuropathy affects symptom generation and brain-gut axis.

Diabetes Care 2013 Nov;36(11):3698-705. Epub 2013 sep 11

PMID: 24026548 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Søfteland E, Dimcevski G, Graversen C, Nedrebø B G, Drewes A M, Frøkjær J B

Effects of isolated hyperinsulinaemia on sensory function in healthy adults.

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011 Nov;119(10):604-9. Epub 2011 nov 8

PMID: 22068552 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Frøkjær Jens Brøndum, Egsgaard Line Lindhardt, Graversen Carina, Søfteland Eirik, Dimcevski Georg, Blauenfeldt Rolf Ankerlund, Drewes Asbjørn Mohr

Gastrointestinal symptoms in type-1 diabetes: Is it all about brain plasticity?

Eur J Pain 2010 Aug. Epub 2010 aug 31

PMID: 20813568

Frøkjaer Jens B, Søfteland Eirik, Graversen Carina, Dimcevski Georg, Drewes Asbjørn M

Effect of acute hyperglycaemia on sensory processing in diabetic autonomic neuropathy.

Eur J Clin Invest 2010 Oct;40(10):883-6. Epub 2010 aug 19

PMID: 20624170

Brock C, Søfteland E, Frøkjær JB, Drewes AM, Arendt-Nielsen L

Associations between Sensorimotor, Autonomic and Central Neuropathies in Diabetes Mellitus

Journal of Diabetes & Metabolism 2014

Søfteland E

Diabetes gastroparese

Diabetesforum 03-2010

Doktorgrader
Eirik Søfteland

The Diabetic Gut

Disputert:
september 2014
Hovedveileder:
Georg Gjorgji Dimcevski
Deltagere
  • Eirik Søfteland Ph.d.-kandidat
  • Jens Frøkjær Medveileder
  • Bjørn Gunnar Nedrebø Medveileder
  • Trygve Hausken Medveileder
  • Odd Helge Gilja Medveileder
  • Georg Gjorgji Dimcevski Hovedveileder
  • Asbjørn Drewes Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler