eRapport

Skjoldbruskkjertelkreft

Prosjekt
Prosjektnummer
911563
Ansvarlig person
Thomas Arnesen
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Cancer, Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis, 5. Treatment Developement
Rapporter
2015 - sluttrapport
Cancer thyreoideae - molekylærbiologi og klinikk Prosjektet har vært gjennomført i et nært samarbeid mellom klinikk (kirurgi) og molekylærbiologi. Vi har funnet gener og genprodukter som kan skaffe ny kunnskap som kan brukes i diagnostikk og behandling av kreft. Delprosjektet er videreføring av vår originale påvisning av et "nytt" enzymkompleks (NatA), som ser ut til å ha betydning for celledød/apoptose og cellenes følsomhet for cellegift (Arnesen T et al., Biochem J, 2005; Arnesen T et al., Oncogene 2006; Gromyko D et al., Int J Cancer, 2010). Komplekset, som er overuttrykt, særlig i mer aggressive kreftsvulster (Fluge Ø et al., Oncogene, 2002), er et nytt, potensielt angrepspunkt med tanke på utvikling av krefthemmende medikamenter. Prosjektet har vært medvirkende til økende internasjonal interesse for N-acetyl transferasene, spesielt den kliniske relevansen. Hovedlinjen i vårt aktuelle prosjekt er å vurdere effekt og "mekanismer" ved blokkering av NatA-komplekset. Vi har syntetisert molekyler basert på substratspesifisitet (Arnesen T et al., PNAS, 2009), for å hemme NAT-enzymkomplekset. Sammen med samarbeidspartnere (Prof. Paul Thompson, Scripps Florida, og senere 1. aman. Bengt Erik Haug, Kjemisk institutt UiB), har vi funnet hemmere som er lovende "spesifikke" (Foyn H et al., ACS Chem Biol, 2013; Foyn H & Myklebust L et al., upubliserte data ). Vi har tidligere vist i cellekulturer en hemmende virkning på kreftcellene når vi "blokkerer" NatA komplekset. Hemmerne utvikles nå videre som cellepermeable hemmere for testing i ulike kreftcellekulturer. Som rapportert tidligere, har vi og andre påvist nye beslektede humane enzymkomplekser, NatA-NatF, som er involvert i en rekke cellebiologiske funksjoner (Starheim K et al., Trends Biochem Sci, 2012; Aksnes H et al., Int Rev Cell Mol Biol, 2015). Flere av disse NAT enzymene er funnet å være koblet til kreft, og vi har funnet nye varianter i skjoldbruskkjertelvev (Arnesen T et al., upubliserte data). Ajourføring av kliniske data har pågått parallelt, med bl a medisinsk forskerlinje student. Det tre-årige delprosjektet ble avsluttet 31.12.12, men arbeidet med biobanken og utvikling av NAT-hemmere har fortsatt. Hovedlinjene ifm NAT-enzymer fra dette prosjektet er videreført i det flerårige prosjektet 911883: "NAT-enzymer og deres rolle ved kreft, genetiske syndrom og fedme". Vi er meget takknemlig for god støtte fra Helse Vest. Prosjektet har gjennom årene bidratt til mye grunnleggende forståelse rundt skjoldbruskkjertelkreft, inkludert ulike subtyper av denne. Slik kunnskap har betydning ved behandlingsvalg. En av hovedlinjene i prosjektet har vært utvikling av inhibitorer mot NatA-enzymkomplekset, og neste generasjon av slike hemmermolekyler har et klart potensiale i fremtidig kreftbehandling, både aggressiv thyroideacancer (for den differensierte varianten er kirurgi foretrukket) og helt andre krefttyper som f. eks. prostatakreft.
2012
Prosjektet har tidligere originalt vist at det i skjoldbruskkjertelkreft finnes et proteinkompleks hNatA som ser ut til å ha betydning for celledød/apoptose og cellenes følsomhet for cellegift. Komplekset, som er overuttrykt særlig i mer aggressive kreftsvulster, kan være en inngangsport for nye krefthemmende medikamenter. Prosjektet tar sikte på å kontruere og teste "småmolekylære", spesifikke hemmere av N-acetylerings kompleksene.Prosjektet gjennomføres i et nært samarbeid mellom klinikk (kirurgi) og molekylærbiologi). Vi har funnet gener og genprodukter som kan skaffe ny kunnskap som kan brukes i diagnostikk og behandling av kreft. Delprosjektet er videreføring av vår originale påvisnng av et "nytt" enzymkompleks (hNatA), som ser ut til å ha betydning for celledød/apoptose og cellenes følsomhet for cellegift. Komplekset, som er overuttrykt,særlig i mer aggressive kreftsvulster, er et nytt, potensielt angrepspunkt med tanke på utvikling av krefthemmende medikamenter. Prosjektet har vært medvirkende til økende internasjonal interesse for N-acetyl tansferasene. Hovedlinjen i vårt aktuelle prosjekt er å vurdere effekt og "mekanismer" ved blokkering av NAT-komplekset. (Gromyco et al 2010) Vi har konstruert molekyler med substratspesifisitet (T Arnesen, PNAS 2009), for å hemme Nat enzymkompleks. Sammen med samarbeidspartnere (prof P Thompson)ved Scripps Institute, Florida, har vi funnet hemmere som er lovende "spesifikke". Komponenter i dette systemet ble originalt påvist i vårt prosjekt i papillær skjoldbruskkjertelkreft. Som rapportert tidligere, har vi og andre påvist nye varianter av enzymkompleksene, NatA-NatF, som er involvert i en rekke cellebiologiske funksjoner. Vi har tidligere vist i cellekulturer en hemmende virkning på kreftcellene når vi "blokkerer" NatA komplekset.(Kfr PhD 2011 Gromyko et al; Starheim et al).I 2012 har Helse Vest PhD stipendiat i perioder hatt opphold i Scripps lab, Florida (prof P Thompson) for å kontruere og teste spesifisitet og effekt av småmolekylære blokkere av Nat acetyleringen. Resultater så langt ble fremlagt på American Thyr Associations vitenskapelig møte i oktolber 2012(Foyn et al. Abstr Am Thyr Ass. www.thyroid.org) 10/2012). "Hemmerne" utvikles nå videre som cellepermeable hemmere. I 2012 fortsatte også karakterisering og funksjonsstudier de andre nye humane NAT-enzymene (NatD, NatE og NatF), som også ser ut til å ha signifikant betydning i regulering av cellesyklus med mer (Hole K. et al., PLoS ONE, 2011; Van Damme P. et al., PLoS Genetics, 2011; Van Damme P. et al., Mol Cell Proteomics, 2011) Interessen for humane NAT-enzymer og N-terminal acetylering tiltar internasjonalt. Flere uavhengige funn gjort av ulike forskningsgrupper viser at denne typen proteinmodifisering er helt sentral i cellens funksjoner. (I 2011 ble det, med vår deltagelse (T Arnesen), oppdaget en fatal sykdom som skyldes en mutasjon i et av NAT-genene (Rope A. et al., Am J Hum Genet, 2011). PhD stipendiat (K Hole) planlegger innlevering av arbeidet allerede tidlig i høstsemeter 2013. I 2012 er det tidkrevende arbeid med flytting og kvalitets-kontroll av vår vevsbank fra Molekylærbiologisk inst, HIB, til Kirurgisk forskningslab, HUS, avsluttet. Ajourføring av kliniske data pågår parallelt, med bl a medisinsk forskerlinje student. Det tre-årige delprosjektet avsluttes 31.12.12, men arbeidet med utvikling av "hemmere" fortsetter. Året 2012 har vært et "lab"-år (mens 2011 var et typisk publiseringså). Flere manus er innsendt eller under skriving for 2013. Vi er meget takknemlig for god støtte fra Helse Vest.
2011
Prosjektet har tidligere originalt vist at det i skjoldbruskkjertelkreft finnes et proteinkompleks hNatA som ser ut til å ha betydning for celledød/apoptose og cellenes følsomhet for cellegift. Komplekset, som er overuttrykt særlig i mer aggressive kreftsvulster, er et nytt angrepspunkt med tanke på utvikling av krefthemmende medikamenter.Prosjektet gjennomføres i et nært samarbeid mellom klinikk og basalfag (kirurgi og molekylærbiologi). Vi har funnet gener og genprodukter som er ulikt aktive i svulster og normalvev i skjoldbruskkjertelen. Målet er å skaffe kunnskap som kan brukes til å bedre diagnostikk og behandling. Hovedinnsatsen i 2011 har vært konsentrert om oppfølgingsstudier av en gruppe proteinkompleks, som ved N-terminal acetylering kan forandre andre proteiners aktivitet. Komponenter i dette systemet ble originalt påvist i vårt prosjekt i papillær skjoldbruskkjertelkreft. Vi har utviklet et fruktbart samarbeid internasjonalt (USA, Belgia). For å undersøke mekanismene bak den hemmende virkning på kreftcellene, har vi "blokkert" NatA komplekset. Både det kjente p53 avhengige veien og andre, p53-uavhengige mekanismer er involvert i vekststopp og celledød prosessene når NatA hemmes. Vi har videreutviklet molekyler som er konstruert med tanke på substratspesifisitet, for å hemme proteinkompleks av denne type, sammen med samarbeidspartnere ved Scripps Institute, Florida, og har funnet hemmere som er lovende. Disse utvikles i disse dager videre som cellepermeable hemmere av PhD-sti(Helse V)som for tiden er gjesteforsker ved Scripps. I 2011 fortsatte også karakterisering og funksjonsstudier de andre nye humane NAT-enzymene (NatD, NatE og NatF), som også ser ut til å ha signifikant betydning i regulering av cellesyklus med mer (Hole K. et al., PLoS ONE, 2011; Van Damme P. et al., PLoS Genetics, 2011; Van Damme P. et al., Mol Cell Proteomics, 2011) Interessen for humane NAT-enzymer og N-terminal acetylering tiltar internasjonalt. Flere uavhengige funn gjort av ulike forskningsgrupper viser at denne typen proteinmodifisering er helt sentral i cellens funksjoner. I år ble det for første gang oppdaget, med vår deltagelse, en genetisk sykdom som skyldes en mutasjon i ett av NAT-genene (Rope A. et al., Am J Hum Genetics, 2011). Gutter med Ogden syndromet har utviklingsdefekter og dør ved 1-års alder. Videre studier er i gang for å studere mekanismen bak syndromet på protein-, celle- og organisme-nivå. I 2011 fikk prosjektet ny PhD stipendiat fra Helse Vest. I 2011 har det vært utført et tidkrevende arbeid ved flytting,, og samtidig kvalitetskontroll av thyreoidea vevsbanken fra Molekylærbiologisk inst, HIB, til Kirurgisk forskningslab, HUS.
2010
Prosjektet har tidligere originalt vist at det i skjoldbruskkjertelkreft finnes et proteinkompleks hNatA som ser ut til å ha betydning for celledød/apoptose og cellenes følsomhet for cellegift. Komplekset, som er overuttrykt særlig i mer aggressive kreftsvulster,er et interessant nytt angrepspunkt med tanke på utvikling av krefthemmende medikamenter.Prosjektet gjennomføres i et nært samarbeid mellom klinikk og basalfag (kirurgi og molekylærbiologi). Vi har funnet gener og genprodukter som er ulikt aktive i skjoldbruskkjertelsvulster og normalvev utenfor svulsten. Målet er å skaffe ny kunnskap som kan brukes til å bedre diagnostikk og behandling. Hovedinnsatsen i 2010 har vært konsentrert om oppfølgingsstudier av en gruppe proteinkompleks, som ved N-terminal acetylering kan forandre andre proteiners aktivitet. Komponenter i dette systemet ble originalt påvist i vårt prosjekt i papillære skjoldbruskkjertelkreftsvulster. Vi har utviklet et fruktbart samarbeid internasjonalt (USA, Belgia). Den biologisk funksjon av hNat enzymene er undersøkt i en rekke cellelinjer fra ulike typer skjoldbruskkjertelkreft. Ved hemming av hNaa15p-hNaa10p komplekset (tidligere kalt NATH-hARD1) ved hjelp av siRNA reduseres cellevekst, og celledød (apoptose) øker. Cellene blir også mer følsomme for cellegift. Sammen med belgiske forskere er substratene for enzymkomplekset identifisert (Arnesen et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2009). For å undersøke mekanismene bak den hemmende virkning på kreftcellene, har vi "blokkert" NatA komplekset. Både det kjente p53 avhengige veien og andre, p53-uavhengige mekanismer er involvert i vekststopp og celledød prosessene når NatA hemmes. I 2010 fortsatte også karakterisering og funksjonsstudier de andre nye humane NAT-kompleks(NatB og NatC), som også ser ut til å ha signifikant betydning i regulering av cellevekst/ apoptose i cellekulturer. Arbeidet i 2010, som er en direkte videreføring av arbeidsoppgaver i prosjektet i 2009, har i økende grad gitt holdepunkter for at de nye proteinkompleksene kan være et mulig mål for kjemoterapi (Gromyko et al. Int J Ca 2010). Vi har testet molekyler som er konstruert med tanke på substratspesifisitet, for å hemme proteinkompleks av denne type, av samarbeidspartnere ved University of South Carolina og Scripps Institute, Florida, og har funnet hemmere som er lovende, men ennå ikke "ideelle". Interessen for humane NAT-enzymer og N-terminal acetylering tiltar internasjonalt, og et økende antall grupper publiserer data fra dette området. Vår gruppe var tidlig ute med arbeider fra dette feltet, og blir i økende grad sitert. To vitenskapelige publikasjoner fra prosjektet bokføres på 2010 (i 2009: 9 artikler); flere manuskriper er innsendt i 2010 og venter vurdering. I 2010 ble to PhD grader fullført i prosjektet. Den ene kandidaten fortsetter som Postdoc. Prosjektet fikk også ny PhD stipendiat i 2010 fra Universitetet i Bergen.
Vitenskapelige artikler
Haslerud T, Brauckhoff K, Reisæter L, Küfner-Lein R, Heinecke A, Varhaug JE, Biermann M

F18-FDG-PET for recurrent differentiated thyroid cancer: a systematic meta-analysis.

Acta Radiol 2015 Jul 9. Epub 2015 jul 9

PMID: 26163534

Christensen MH, Fenne IS, Nordbø Y, Varhaug JE, Nygård KO, Lien EA, Mellgren G

Novel inflammatory biomarkers in primary hyperparathyroidism.

Eur J Endocrinol 2015 Jul;173(1):9-17. Epub 2015 apr 7

PMID: 25850829

Biermann M, Kråkenes J, Brauckhoff K, Haugland HK, Heinecke A, Akslen LA, Varhaug JE, Brauckhoff M

Post-PET ultrasound improves specificity of 18F-FDG-PET for recurrent differentiated thyroid cancer while maintaining sensitivity.

Acta Radiol 2015 Nov;56(11):1350-60. Epub 2015 mar 13

PMID: 25770086

Lundstam K, Heck A, Mollerup C, Godang K, Baranowski M, Pernow Y, Varhaug JE, Hessman O, Rosén T, Nordenström J, Jansson S, Hellström M, Bollerslev J,

Effects of parathyroidectomy versus observation on the development of vertebral fractures in mild primary hyperparathyroidism.

J Clin Endocrinol Metab 2015 Apr;100(4):1359-67. Epub 2015 jan 30

PMID: 25636048

, Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, Ingle J, Aihara T, Bliss J, Boccardo F, Coates A, Coombes RC, Cuzick J, Dubsky P, Gnant M, Kaufmann M, Kilburn L, Perrone F, Rea D, Thürlimann B, van de Velde C, Pan H, Peto R, Davies C, Gray R

Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials.

Lancet 2015 Oct 3;386(10001):1341-52. Epub 2015 jul 23

PMID: 26211827

, Coleman R, Powles T, Paterson A, Gnant M, Anderson S, Diel I, Gralow J, von Minckwitz G, Moebus V, Bergh J, Pritchard KI, Bliss J, Cameron D, Evans V, Pan H, Peto R, Bradley R, Gray R

Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials.

Lancet 2015 Oct 3;386(10001):1353-61. Epub 2015 jul 23

PMID: 26211824

Hole Kristine, Van Damme Petra, Dalva Monica, Aksnes Henriette, Glomnes Nina, Varhaug Jan Erik, Lillehaug Johan R, Gevaert Kris, Arnesen Thomas

The human N-alpha-acetyltransferase 40 (hNaa40p/hNatD) is conserved from yeast and N-terminally acetylates histones H2A and H4.

PLoS One 2011;6(9):e24713. Epub 2011 sep 15

PMID: 21935442

Van Damme Petra, Hole Kristine, Pimenta-Marques Ana, Helsens Kenny, Vandekerckhove Joël, Martinho Rui G, Gevaert Kris, Arnesen Thomas

NatF contributes to an evolutionary shift in protein N-terminal acetylation and is important for normal chromosome segregation.

PLoS Genet 2011 Jul;7(7):e1002169. Epub 2011 jul 7

PMID: 21750686

Van Damme Petra, Evjenth Rune, Foyn Håvard, Demeyer Kimberly, De Bock Pieter-Jan, Lillehaug Johan R, Vandekerckhove Joël, Arnesen Thomas, Gevaert Kris

Proteome-derived peptide libraries allow detailed analysis of the substrate specificities of N(alpha)-acetyltransferases and point to hNaa10p as the post-translational actin N(alpha)-acetyltransferase.

Mol Cell Proteomics 2011 May;10(5):M110.004580. Epub 2011 mar 7

PMID: 21383206

Rope Alan F, Wang Kai, Evjenth Rune, Xing Jinchuan, Johnston Jennifer J, Swensen Jeffrey J, Johnson W Evan, Moore Barry, Huff Chad D, Bird Lynne M, Carey John C, Opitz John M, Stevens Cathy A, Jiang Tao, Schank Christa, Fain Heidi Deborah, Robison Reid, Dalley Brian, Chin Steven, South Sarah T, Pysher Theodore J, Jorde Lynn B, Hakonarson Hakon, Lillehaug Johan R, Biesecker Leslie G, Yandell Mark, Arnesen Thomas, Lyon Gholson J

Using VAAST to identify an X-linked disorder resulting in lethality in male infants due to N-terminal acetyltransferase deficiency.

Am J Hum Genet 2011 Jul;89(1):28-43. Epub 2011 jun 23

PMID: 21700266

Gromyko Darina, Arnesen Thomas, Ryningen Anita, Varhaug Jan Erik, Lillehaug Johan R

Depletion of the human N(alpha)-terminal acetyltransferase A (hNatA) induces p53-dependent apoptosis and p53-independent growth inhibition.

Int J Cancer 2010 Feb. Epub 2010 feb 22

PMID: 20178098

Arnesen Thomas, Starheim Kristian K, Van Damme Petra, Evjenth Rune, Dinh Huyen, Betts Matthew J, Ryningen Anita, Vandekerckhove Joël, Gevaert Kris, Anderson Dave

The chaperone-like protein HYPK acts together with NatA in cotranslational N-terminal acetylation and prevention of Huntingtin aggregation.

Mol Cell Biol 2010 Apr;30(8):1898-909. Epub 2010 feb 12

PMID: 20154145

Foyn H, Evjenth R, Narawane R, Varhaug JE, Thompson PR, Arnesen T.

Development of NAT inhibitors for the potential use in thyroid cancer chemotherapy

Abstract 554, Am Thyr Assoc , www.thyroid.org, Oct 2012

Starheim KK, Kalvik TV, Bjørkøy G, Vathaug JE, Arnesen T.

Depletion of human N-terminal acetyltransferase hNaa30 leads to Golgi scattering and re-localization of the Golgi-associated GTP

Submitted,,under reviosn

T Arnesen, D Gromyko, R Evjenth, Jones JE, Hole K, Flick H, Thompson PR, Varhaug JE, Lillehaug JR

The protein N-terminal acetyltransferase NatA: A novel target for thyroid cancer chemotherapy?

Poster 0196, 14th Int Thyroid Congress. www.itc2010.com

Evjenth R, Jones JE, Hole K, Flick H, Lilleahaug JR, Varhaug JE,Thompson PR, Arnesen T.

A Norwegian-US initiative: NatA inhibitor development

Poster Transatlantic Science Week, Washington DC, www.norway.org/scienceweek

Doktorgrader
Darina Gromyko

The human protein Na-terminal acetyltransferases NatA and NatC : cellular functions and molecular basis for use in chemotherapy

Disputert:
januar 2010
Hovedveileder:
Jan Erik Varhaug
Kristian Kobbenes Starheim

The human protein N-a-acetyltransferase complexes hNatA,hNatB, and hNatC : identification and functional characterization

Disputert:
juni 2010
Hovedveileder:
Jan Erik VArhaug
Deltagere
  • Jan Erik Varhaug Prosjektleder
  • Michael Brauckhoff Prosjektleder
  • Nina Glomnes Prosjektdeltaker
  • Thomas Arnesen Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler