Characterization of protein complexes in brains from patients with Parkinson’s disease - a functional analysis of neuronal death and development of clinical biomarkers of the disease

Forskningsrapportering 2013, ref. 911575 Postdoktorstipend ”Characterization of protein complexes in brains from patients with Parkinson’s disease - a functional analysis of neuronal death and development of clinical biomarkers of the disease” har som hovedfokus å finne ny kunnskap om de cellulare mekanismer som resulterer i nervecelledød ved Parkinson’s sykdom. Parkinson’s sykdom er en neurodegenerativ sykdom som rammer ca 1 % av befolkningen over 65 års alder samt øker med alderen. Sykdommen kjennetegnes primært av bevegelsesforstyrrelser, men omtrent 30% av PD pasientene utvikler også tidlig demens. Botemiddel mot sykdommen savnes ennå pga årsaken til nervecelledød hos disse pasientene er ukjent. Forskningsprosjektet fokuserer på å finne informasjon om de intracellulare mekanismer som resulterer i nervecelledød og videre anvende denne kunnskap for identifisering av sykdomsspesifikke biomarkører samt utvikle metoder for detektering av disse markører i kliniske material. Prosjektet utføres i samarbeid mellom forskningsgrupper ved Nasjonalt Kompetansesenter for Bevegelsesforstyrrelser ved Stavanger Universitetssjukehus og Centre for Organelle Research ved Universitetet i Stavanger. Den eksperimentelle delen av prosjektet endte planenligt i april 2013. Det er kjent at mutasjoner i PARK7 genet gir opphav til tidig Parkinsons sykdom. PARK7 genet koder for DJ-1, et protein som fungerer som en antioxidant og kan beskytte nerveceller fra celledød. Med hjelp av vår protein mekanistiske studier i cellemodellsystem har vi kunnet identifisere en helt ny molekylær mekanisme relevant for celleoverlevelse ved eksponering av ytre risikofaktorer. Prosjektet har vist at kobber og kvikksølv interagerer med DJ-1 og at dette har en effekt på DJ-1 aktivitet og videre celleoverlevelse. Vi har og med hjelp av ett spesielt utviklet cellemodellsystem kunnet vise att denne molekylære mekanisme for DJ-1 er satt ur spel ved mutasjoner i PARK7 genet som forekommer i Parkinsons sykdom. Resultatene viser og att dopamin behandling ved kobber- og kvikksølvtoksisitet leder til økt celledød, pga forhøjd intracelluler oxidativ stress aktivitet. Resultatene for denne oppdagelse har i 2013 puliserts i Journal of Biological Chemistry og videre oppmerksammets i oktober utgaven av journalen Chemical Research in Toxicology. I tillegg til dette har prosjektet som mål å utvikle metoder for å oppdage prosesser der DJ-1 proteinet aktiveres og kan brukes som en markør for cellestress. Våre resultat viser att ett spesifikk proteinmønster samt protein modifikasjoner relaterte till Parkinsons sykdom kan observeres og knyttes til oksidativ nervecellestress. Aktivering av intracelluler oxidativ stress resulterer i DJ-1 monomerisering og DJ-1 translokering til cellekjernen. Denne aktivering kan nå detekteres og følges med en av oss utviklet antistoff. Resultatene av denne protein mekanistiske studie har og submiterets for publisering i 2014. I tillegg kommer ytterligere to DJ-1 relaterte studier å publiseres innevarende år. Forskningsarbeidet er blitt utført ved forskningslaboratoriet ved Stavanger Universitetssjukehus, Centre for Organelle Research og ved samarbeidslaboratorier i Norge og utenlands. -